Ảnh hưởng của yếu tố di truyền đến mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19

Vương Ngọc Thảo Uyên
Khoa Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Quốc tế, ĐHQG-HCM
-------

Bối cảnh

Dịch bệnh COVID-19 hiện đang là mối quan tâm hàng đầu trên toàn thế giới. Biểu hiện lâm sàng của bệnh từ nhiễm trùng không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ, đến viêm phổi nặng, suy hô hấp và tử vong. Một số yếu tố nguy cơ có thể khiến tình trạng bệnh nhân nghiêm trọng hơn bao gồm tuổi tác cao, giới tính nam và các bệnh đi kèm như bệnh tim mạch, tăng huyết áp, tiểu đường, béo phì. Hiện chưa có nhiều thông tin chi tiết về ảnh hưởng của yếu tố di truyền đến bệnh COVID-19. Bài viết sau được lược dịch từ nghiên cứu tổng hợp của Anastassopoulou và cộng sự, nghiên cứu mối liên quan giữa các biến dị di truyền ở người với sự nhạy cảm với COVID-19 và mức độ nặng của bệnh(1). Nhóm nghiên cứu nhận thấy các yếu tố quyết định tính nhạy cảm của cơ thể đối với SARS-CoV-2 chủ yếu bao gồm các gen liên quan đến sự lây nhiễm virus (liên kết với thụ thể bề mặt và xâm nhập tế bào), còn các yếu tố quyết định mức độ nghiêm trọng của COVID-19 chủ yếu liên quan đến phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với virus. 

I. Yếu tố ảnh hưởng đến sự nhạy cảm đối với virus SARS-CoV-2

1. Gen ACE2 và TMPRSS2

SARS-CoV-2 xâm nhập vào cơ thể cần phụ thuộc vào ít nhất hai yếu tố tế bào: enzyme chuyển angiotensin 2 (ACE2) và protease xuyên màng serine 2 (TMPRSS2). Ở người, gen ACE2 thuộc nhiễm sắc thể (NST) X và gen TMPRSS2 thuộc NST 21 (locus 21q22.3). Sự đa hình của gen ACE2 và TMPRSS2 liên quan chặt chẽ với tính nhạy cảm, mức độ nghiêm trọng và kết quả lâm sàng của bệnh COVID-19.

Các thụ thể ACE2 biểu hiện nhiều ở tim, não, mạch máu, ruột, phổi, thận và tinh hoàn. Trong số các alen của gen ACE2, hai alen rs73635825 và rs143936283 thể hiện ái lực liên kết với protein gai của virus SARS-CoV-2 thấp, do đó, giảm sự gắn kết với virus và ít khả năng nhiễm hơn (2). Sự khác biệt trong phản ứng với COVID-19 liên quan đến tính đa hình của gen ACE2, các gen mã hóa tổng hợp cytokine và chất trung gian tiền viêm. 

Các nhóm tuổi và giới tính có mức độ nhạy cảm với bệnh và tỷ lệ tử vong khác nhau. Gen TMPRSS2 có chức năng điều hòa quá trình phát triển ở người, biểu hiện nhiều nhất ở các tế bào có lông mao và tế bào phế nang nhỏ. Các tế bào này tăng lên khi lão hóa, có thể là lí do vì sao nhũ nhi và trẻ em thường ít bị nhiễm hay trở nặng trong COVID-19 (2). Ở nam giới, tính nhạy cảm với COVID-19 cao hơn (có thể do mức testosterone cao làm tăng mức TMPRSS2) và nguy cơ mắc bệnh nghiêm trọng hơn so với nữ giới (60% các ca tử vong do COVID-19 là ở nam). Những người nam, lớn tuổi và mắc bệnh nền là nhóm dễ bị ảnh hưởng nhất. Ngoài ra, gen TMPRSS2 nằm trên NST 21 (21q22.3) cũng có thể là lý do khiến những người mắc hội chứng Down có nguy cơ bị nhiễm COVID-19 cao (2).

2. Nhóm máu 

Nhóm máu ABO được cho là có liên quan đến tính nhạy cảm của cơ thể đối với virus SARS-CoV-2 (1). Trong đó, một số nghiên cứu cho rằng nhóm máu O có thể giúp giảm nguy cơ mắc COVID-19, còn nhóm máu A hoặc B làm tăng nguy cơ mắc phải. Ngoài ra, nhóm máu Rh(D+) cũng có thể liên quan đến nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 và tử vong (1). Tuy nhiên, các quan sát trên không được chứng thực bởi cộng đồng COVID-19 Host Genetics Initiative cho thấy có thể không có mối liên hệ giữa nhóm máu và bệnh COVID-19.

II. Yếu tố ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19

1. Các gen thuộc locus 3p21.31: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 và XCR1

Một cụm đa gen thuộc NST 3, locus 3p21.31, bao gồm các gen SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 và XCR1 đã được ghi nhận có mối liên quan với tình trạng bệnh COVID-19 nặng (được định nghĩa là suy hô hấp) (1). Trong đó, gen LZTFL1 biểu hiện mạnh tại tế bào phổi người và gen SLC6A20 mã hóa cho chất vận chuyển natri-imino axit 1 (SIT1). SIT1 có thể tương tác với các thụ thể ACE2 trên bề mặt tế bào – là thụ thể mà virus SARS-CoV-2 bám vào để xâm nhập vật chủ. Các gen còn lại của locus mã hóa cho các thụ thể chemokine thuộc họ CC (gen CCR9) và CXC (gen CXCR6). Các chemokine này kích hoạt các tế bào T hiệu lực di chuyển đến vị trí nhiễm trùng và viêm. Chúng ta cần nghiên cứu sâu hơn để hiểu rõ cơ chế của mối liên kết này.

2. Alen HLA-B*46:01 và HLA-B*15:03

Để tìm hiểu mối liên quan giữa sự biến đổi di truyền ở kháng nguyên bạch cầu người (HLA-A, HLA-B, HLA-C) với tính nhạy cảm với virus SARS-CoV-2 và mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19, Nguyen và cộng sự đã nghiên cứu in silico phân tích ái lực liên kết giữa các peptit của virus SARS-CoV-2 với 145 kiểu gen HLA-A, HLA-B và HLA-C(3). Theo dự đoán, các peptit thể hiện ít liên kết nhất đối với SARS-CoV-2 thuộc alen HLA-B*46:01, do đó những người mang alen này có thể đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi virus SARS-CoV-2. Ngược lại, alen HLA-B*15:03 có thể trình diện trình tự peptit được bảo tồn cao ở SARS-CoV-2, từ đó kích hoạt miễn dịch bảo vệ chéo qua trung gian tế bào T. Ngoài ra, có một số alen HLA khác xuất hiện phổ biến ở bệnh nhân nặng và nguy kịch (như HLA-A*11:01, HLA-B*51:01, HLA-C*14:02), hay có thể khiến bệnh nặng hơn (như HLA-DRB1*15:01, HLA-DQB1*06:02, HLA-B*27:07). Chúng ta cần thêm nghiên cứu để làm rõ vai trò của các alen HLA đơn lẻ đối với mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19.

3. Gen TLR7 (NST X)

Trong một báo cáo loạt ca, gen TLR7 bị mất chức năng do đột biến vô nghĩa và sai nghĩa đã được xác định ở bốn bệnh nhân nam mắc COVID-19 nghiêm trọng (tất cả bệnh nhân phải thở máy, điều trị tại ICU và một người đã tử vong). Ở các bệnh nhân, quá trình phiên mã tín hiệu interferon loại I bị giảm ở tế bào đơn nhân máu ngoại biên, đo được thông qua độ giảm đáng kể biểu hiện của mRNA của các gen IRF7, IFNB1 và ISG15 khi kích thích bằng imiquimod - chất chủ vận TLR7. Dữ liệu này cho thấy mối liên hệ giữa các đột biến hiếm gây mất chức năng gen TLR7 ở bệnh nhân mắc COVID-19 nặng và sự suy giảm chức năng miễn dịch của interferon loại I và II (4). TLR7 là một yếu tố ràng buộc trong tiến hóa nhằm chống lại các trường hợp đột biến gen gây mất chức năng, có thể là một phần thiết yếu của hệ miễn dịch bẩm sinh chống lại họ coronavirus. Tuy nhiên, nghiên cứu khác lại cho rằng virus SARS-CoV-2 có thể làm giảm phản ứng phiên mã của cơ thể chống lại virus, thể hiện qua mức độ interferon loại I bị giảm và tăng biểu hiện chemokine ở bệnh nhân so với các virus gây bệnh đường hô hấp khác.

Ngoài ra, nghiên cứu này cũng có thể giải thích xu hướng tử vong do COVID-19 cao hơn ở nam giới so với nữ giới. Một số gen liên quan đến phản ứng miễn dịch và các yếu tố điều hòa (như microRNA) thường thuộc NST X. Nam mang đơn bội NST X nên nếu các gen trên NST X bất thường thì khả năng biểu hiện ra kiểu hình cao hơn và gây hậu quả miễn dịch rõ rệt hơn. Ngược lại, nữ mang lưỡng bội NST X, có thể chỉ biểu hiện thể khảm đối với các gen nằm trên X, góp phần tạo ra lợi thế miễn dịch đối với các bệnh lây nhiễm, bao gồm cả COVID-19. Nữ có xu hướng đáp ứng kháng thể cao hơn, đồng thời phản ứng ngược cũng nhiều hơn đối với một số loại vắc-xin và nguy cơ phản ứng tự miễn cao hơn. 

4. Gen IFITM3 

Gen IFITM3 mã hóa một loại protein màng do interferon cảm ứng có hoạt tính kháng nhiều loại virus. Một nghiên cứu tại Ả Rập cho thấy đa hình đơn nucleotide IFITM3, rs12252, kiểu gen A/G có liên quan đáng kể đến tỷ lệ tử vong do COVID-19, đặc biệt tỷ lệ gần như cao gấp đôi ở các bệnh nhân mang alen G (5). Hơn nữa, tần số alen gây bệnh rs12252-G trong dân số khá cao (toàn cầu - 24% và Đông Á - 53%), do đó, xác định sớm những cá nhân mang alen G có thể giúp định hướng biện pháp phòng ngừa và điều trị sớm.

5. Gen ApoE

Gen Apolipoprotein E (APOE) có ba alen chính là e2, e3 và e4. Kiểu gen ApoE đồng hợp tử e4e4 được phát hiện làm tăng nguy cơ mắc COVID-19 nghiêm trọng, không phụ thuộc vào bệnh nền mất trí nhớ, tim mạch hay tiểu đường loại 2. ApoE là một trong những gen đồng biểu hiện cao trong tế bào phế nang loại II ở phổi, nơi thụ thể ACE2 biểu hiện nhiều. Các nghiên cứu sâu hơn có thể giúp làm sáng tỏ các cơ chế sinh học giải thích mối liên quan giữa các kiểu gen ApoE với mức độ nghiêm trọng của COVID-19.

Kết luận

Mối liên hệ tiềm năng giữa các locus gen cụ thể và mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19 ngày càng được phát hiện nhiều. Đánh giá rủi ro dựa trên bằng chứng có thể đưa ra các biện pháp phòng ngừa phù hợp và điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân. 

Tài liệu tham khảo

1. Anastassopoulou C, Gkizarioti Z, Patrinos GP, Tsakris A. Human genetic factors associated with susceptibility to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease severity. Hum Genomics [Internet]. 2020;14(1):40. Available from: https://doi.org/10.1186/s40246-020-00290-4
2. SeyedAlinaghi SA, Mehrtak M, MohsseniPour M, Mirzapour P, Barzegary A, Habibi P, et al. Genetic susceptibility of COVID-19: a systematic review of current evidence. Eur J Med Res [Internet]. 2021;26(1):1–12. Available from: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8
3. Austin N, K. DJ, K. MS, A. WM, R. WB, Abhinav N, et al. Human Leukocyte Antigen Susceptibility Map for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. J Virol [Internet]. 2021 Jul 21;94(13):e00510-20. Available from: https://doi.org/10.1128/JVI.00510-20
4. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA [Internet]. 2020 Aug 18;324(7):663–73. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.2020.13719
5. Alghamdi J, Alaamery M, Barhoumi T, Rashid M, Alajmi H, Aljasser N, et al. Interferon-induced transmembrane protein-3 genetic variant rs12252 is associated with COVID-19 mortality. Genomics [Internet]. 2021;113(4):1733–41. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0888754321001282