Nghiên cứu tổng hợp các hoạt chất CEPHALEXIN, CEFUROXIM, CEFIXIM thuộc nhóm kháng sinh CEPHALOSPORIN - NCS. Nguyễn Khánh Tân

Tên đề tài luận án: Nghiên cứu tổng hợp các hoạt chất CEPHALEXIN, CEFUROXIM, CEFIXIM thuộc nhóm kháng sinh CEPHALOSPORIN
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ.            
Mã số: 62 44 27 01
Họ tên nghiên cứu sinh: Nguyễn Khánh Tân
Người hướng dẫn khoa học: TS. Đoàn Ngọc Nhuận (hướng dẫn chính), PGS.TS. Đặng Văn Tịnh (hướng dẫn phụ)
Cơ sở đào tạo: Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc gia TpHCM.
1.Tóm tắt luận án 
- Luận án trình bày quy trình tổng hợp cefixim, cefuroxim, cephalexin từ nguồn nguyên liệu 7-AVCA, 7-ACA, 7-ADCA ở quy mô phòng thí nghiệm. Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nhằm nâng cao hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm.
Tổng hợp hoạt chất cefixim theo quy trình hai bước từ nguyên liệu 7-AVCA và MICA ester thông qua tác chất triethylamin. Khảo sát tỷ lệ mol 7-AVCA và MICA ester, tìm ra điều kiện thích hợp để nâng cao hiệu suất điều chế và độ tinh khiết của sản phẩm. Nghiên cứu quy trình tổng hợp cefixim khi thay thế triethylamin (TEA) bằng triethanolamin trong phản ứng kết hợp 7-AVCA và MICA ester. 
Tổng hợp hoạt chất cefuroxim theo quy trình 4 bước từ nguyên liệu 7-ACA và SMIA thông qua tác chất POCl3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất từng giai đoạn điều chế, tìm ra điều kiện thích hợp để nâng cao hiệu suất phản ứng trong từng giai đoạn. Nghiên cứu quy trình tổng hợp cefuroxim khi thay thế POCl3 bằng OXC (clorur oxalyl) trong phản ứng hoạt hóa SMIA. 
Tổng hợp hoạt chất cephalexin theo quy trình 5 bước từ nguyên liệu 7-ADCA và D-(α)-PG. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất từng giai đoạn điều chế, tìm ra điều kiện thích hợp để nâng cao hiệu suất phản ứng. Nghiên cứu sử dụng xúc tác DEA-pyridin, 2-EHA (2-ethyl hexanoic acid) trong phản ứng kết hợp, nhằm nâng cao hiệu suất điều chế và độ tinh khiết sản phẩm cephalexin.
- Xác định chính xác cơ cấu các chất điều chế trung gian bằng phổ IR, HPLC-UV, HPLC-MS, NMR. 
- Đánh giá sản phẩm cefixim, cefuroxim, cephalexin tổng hợp được theo Tiêu chuẩn dược điển Việt Nam.
2. Những kết quả mới của luận án 
- Tổng hợp thành công hoạt chất cefixim từ 7-AVCA và MICA ester bằng phản ứng acyl hóa thông qua tác chất TEA (triethylamin), ở nhiệt độ thấp 0-4 oC, rút ngắn thời gian kết tinh 0,5 giờ. Hiệu suất toàn phần đạt 77% (cao hơn so với tác giả Bandi Parthasaradhi, 71%). Cefixim có độ tinh khiết 97% HPLC.
Lần đầu tiên, sử dụng triethanolamin thay thế cho triethylamin. Đây cũng là tính mới của luận án. Hiệu suất toàn phần đạt 66%. Sản phẩm cefixim cũng đạt Tiêu chuẩn dược điển Việt Nam.
- Tổng hợp thành công hoạt chất cefuroxim từ 7-ACA và SMIA qua quy trình 4 bước với hiệu suất 42%, sử dụng OXC (clorur oxalyl) trong giai đoạn hoạt hóa SMIA. Thời gian thực hiện nhanh hơn 0,5 giờ so với tác giả Pandurang Balwant. Hơn nữa nước thải trong quy trình tổng hợp không độc hại (NH4Cl, CO, CO2). Hiệu suất toàn phần quy trình đạt 42% (tương đương hiệu suất điều chế của tác giả Pandurang Balwant). Cefuroxim có độ tinh khiết 97% HPLC, đạt các tiêu chí quan trọng của dược điển Việt Nam.
- Tổng hợp thành công hoạt chất cephalexin từ 7-ADCA và D-(α)-PG qua quy trình 5 bước, nhiều hơn 1 bước so với các tác giả trước đây (Fred Schreiber, Alberto Palomo-Coll), lần đầu tiên điều chế muối Dane A từ D-(α)-PG vì muối Dane A không có sẵn trên thị trường. Trong quy trình tổng hợp, sử dụng xúc tác 2-EHA trong phản ứng kết hợp giúp thời gian thực hiện nhanh hơn 0,5 giờ, phản ứng dễ kiểm soát. Hiệu suất toàn phần đạt gần 80%. Cephalexin có độ tinh khiết 99% HPLC, sản phẩm đạt Tiêu chuẩn dược điển Việt Nam.
3. Các ứng dụng/ khả năng ứng dụng trong thực tiễn hay những vấn đề còn bỏ ngỏ cần tiếp tục nghiên cứu
Về mặt khoa học, đề tài đóng góp nghiên cứu hàn lâm để điều chế các hoạt chất cephalexin, cefuroxim, cefixim thuộc nhóm kháng sinh cephalosporin, đóng góp cho lĩnh vực hóa dược. Về mặt thực tiễn, thực hiện thành công đề tài giúp đưa các quy trình tổng hợp các hoạt chất cephalexin, cefuroxim, cefixim vào thực tiễn sản xuất kháng sinh cephalosporin phục vụ cho ngành công nghiệp hóa dược tại Việt Nam.
Để tiếp tục nghiên cứu ứng dụng được các sản phẩm cephalexin, cefuroxim, cefixim phục vụ nhu cầu trong nước, chúng tôi đưa ra một số kiến nghị sau: 
- Phát triển đề tài thành dự án sản xuất thử nghiệm ở quy mô pilot.
- Đưa quy trình tổng hợp hoạt chất cefixim vào sản xuất với quy mô 10kg/mẻ ở các công ty dược tại Việt Nam.