Sự khác biệt về giới tính: vai trò của nội tiết tố androgen trong mức độ nghiêm trọng và tiến triển của bệnh COVID-19

Huỳnh Thục Quyên, Nhóm nghiên cứu Vi sinh y học, Trường Đại học Quốc tế - ĐHQG-HCM
---------

Giới thiệu

Bệnh truyền nhiễm viêm đường hô hấp cấp COVID-19 do virus (SARS-CoV-2) gây ra đã phát triển thành đại dịch toàn cầu và đã ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới. Từ những ngày đầu dịch, nhiều báo cáo đã ghi nhận đáng chú ý: (1) tỷ lệ tử vong trước tuổi dậy thì thấp và (2) nam giới có tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn nữ giới. Trước đây, sự chênh lệch giữa các giới tính cũng đã được quan sát thấy trong dịch hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS), nơi các biến thể của hormone giới tính có vai trò nhất định trong tính nhạy cảm với bệnh. Những sự khác biệt về giới tính trong tỷ lệ hút thuốc, bệnh tim mạch và thói quen uống rượu không hoàn toàn giải thích được sự mất cân bằng giới tính liên quan đến số ca nhiễm được phát hiện và tỷ lệ tử vong do COVID-19.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng các hormone sinh dục (androgen) có thể ảnh hưởng đến quá trình lây nhiễm của virus và sự nhạy cảm với androgen là một yếu tố quyết định đối với mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19. 

Vai trò của nội tiết tố androgen trong sự xâm nhập của SARS-CoV-2

Androgen (testosterone và dihydrotestosterone), là các hormone steroid được sản xuất ở cả hai giới tính và mức độ của chúng tăng lên theo tuổi dậy thì. Nồng độ androgen ở nam cao hơn nữ được giả thuyết là đóng vai trò trong các bệnh COVID-19. Nội tiết tố androgen có vai trò trong sự tiến triển của bệnh COVID-19 và một số lượng đáng kể bệnh nhân nhập viện có bệnh nền liên quan đến androgen. 

Virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ thông qua tương tác giữa các protein gai trên bề mặt virus và hai protein trên tế bào chủ: protease serine 2 (TMPRSS2) và Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) (Hình 1).

Gen thụ thể androgen và gen ACE2 lần lượt nằm trên Xq12 và Xp22.2. Testosterone và dihydrotestosterone kích thích hoạt động của thụ thể androgen. Thụ thể androgen được hoạt hóa điều hòa phiên mã của gen TMPRSS2. TMPRSS2: Hợp nhất gen ERG có liên quan đến sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt. SARS-CoV-2 sử dụng ACE2 làm thụ thể xâm nhập và sử dụng TMPRSS2 để hoạt hóa protein gai. Các chất ức chế protease serine, như camostat mesylate, có thể ức chế TMPRSS2 và ngăn chặn một phần sự xâm nhập do protein tăng đột biến SARS-CoV-2. (Nguồn: Mollica et al., 2020).

Biểu hiện của TMPRSS2 được điều hòa bởi androgen. Do đó, nồng độ nội tiết tố androgen và thụ thể androgen ảnh hưởng đến mật độ TMPRSS2 trên tế bào chủ và khả năng xâm nhập của virus SARS-CoV-2. Thực tế, mức độ đồng biểu hiện của TMPRSS2 và ACE2 trong tế bào phế nang loại II ở đàn ông hơn cao hơn nhiều so với phụ nữ. Các nồng độ TMPRSS2 và ACE2 trong tế bào hô hấp cao hơn (điều hòa bởi nội tiết tố androgen) có thể đã tạo điều kiện thuận lợi cho virus xâm nhập và sự nhiễm trùng của các tế bào phế nang loại II tạo tiền đề cho nhiễm trùng nặng ở phổi (Carethers, 2021).

Một vài nghiên cứu cho thấy, trong tổng số ca mắc COVID-19, bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được điều trị bằng liệu pháp loại bỏ androgen (androgen deprivation therapy ADT) có nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2 thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân không trị liệu bằng ADT (Montopoli et al., 2020). Việc loại bỏ androgen bằng trị liệu ADT làm giảm biểu hiện TMPPRSS2, ảnh hưởng đến khả năng virus SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào chủ và khả năng các protein gai của nó gắn kết các thụ thể ACE2 (Hình 1). 

Nhạy cảm với androgen và mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19

Tất cả các nội tiết tố androgen đều hoạt động thông qua thụ thể androgen, được mã hóa bởi một gen trên nhiễm sắc thể X (Hình 1) và các biến thể của gen này tương quan với các mức độ nhạy cảm khác nhau với androgen. 

Bằng chứng về mối liên quan giữa nhạy cảm androgen với sự tiến triển của bệnh COVID-19 có thể được thấy trong các bệnh nhân COVID-19 có bệnh nền liên quan đến androgen như rụng tóc nội tiết tố androgen và ung thư tuyến tiền liệt. Ví dụ, rụng tóc nội tiết tố nam hiện diện ở một số lượng đáng kể bệnh nhân COVID-19 nhập viện và được cho là một yếu tố chỉ định nguy cơ phát triển các triệu chứng nghiêm trọng. Ngoài ra, bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt dùng ADT dường như có nguy cơ nhiễm COVID-19 thấp hơn so với bệnh nhân ung thư không dùng ADT.

Tuy nhiên, mối quan hệ giữa nồng độ androgen trong máu, độ nhạy cảm với androgen và mức độ nghiêm trọng của COVID-19 là không đơn giản. Dữ liệu từ Ý và Đức ghi nhận mức testosterone thấp ở phần lớn bệnh nhân COVID-19 trong phòng chăm sóc đặc biệt và điều này có thể dự đoán tiên lượng xấu và khả năng tử vong. Thông thường, nồng độ androgen có tương quan với sự nhạy cảm với androgen, nhưng nhiều yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến mối tương quan này. Có bằng chứng cho thấy sự khác biệt giữa các cá nhân trong độ nhạy cảm của thụ thể androgen là do đa hình chuỗi cysteine ​​adenine guanine (CAG), ngay cả với mức testosterone "thấp".

Gen thụ thể androgen có chứa đoạn lặp lại nucleotide CAG đa hình và độ dài của chuỗi lặp lại CAG này có liên quan đến sinh lý bệnh của ung thư tuyến tiền liệt. Chuỗi CAG lặp lại ngắn hơn tương quan nghịch với biểu hiện của thụ thể androgen và làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt. Biểu hiện thụ thể androgen cao (do chuỗi CAG ngắn) có thể thúc đẩy phiên mã TMPRSS2, tăng nguy cơ mắc bệnh COVID-19.

Hơn nữa, độ dài chuỗi CAG có thể là lý giải đằng sau sự khác biệt chủng tộc được ghi nhận trong tỷ lệ tử vong COVID-19. Cụ thể, người Mỹ gốc Phi bị ảnh hưởng bởi SARS-CoV-2 nhiều hơn một cách không cân đối so với các nhóm dân tộc khác ở Hoa Kỳ. Nhóm dân tộc này dường như có nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt tiến triển cao hơn và hiển thị số lần lặp lại CAG ngắn hơn (McCoy et al., 2020). 

Hiện tại, thử nghiệm lâm sàng dùng chẩn đoán dựa trên độ dài lặp lại CAG để đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19 đang được tiến hành (Bảng 2). Kết quả từ các thử nghiệm này cho thấy tiềm năng của cơ chế này như một cách đánh giá mức độ nghiêm trọng COVID-19.

Điều trị COVID-19 bằng cách ức chế androgen (ADT)

Thông qua số liệu từ bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt, ADT cho thấy tiềm năng bảo vệ phần nào khỏi việc nhiễm SARS-CoV-2 và việc đo nồng độ androgen có thể hữu ích cho việc tiên lượng mức độ nghiêm trọng của COVID-19. 

Kể từ khi bắt đầu đại dịch COVID-19, một số loại thuốc đã được chú ý như Hydroxychloroquine, Nitric oxide (NO) và dexamethasone. Những chất này có cơ chế liên quan đến điều hòa và hoạt động của androgen và thụ thể androgen (Bảng 1).

Bảng 1. Thuốc được nghiên cứu trong điều trị nhiễm COVID-19, mục tiêu chính của chúng, các chỉ định phổ biến và cơ chế hoạt động được đề xuất để điều trị COVID-19. (Nguồn: drugbank.ca)

Sàng lọc thông lượng cao (high-throughput screening) để xác định các hợp chất có thể làm giảm mức ACE-2 cho điều trị COVID-19 cho thấy các kết quả thường có thể nhắm vào con đường tín hiệu androgen. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra chứng minh tiềm năng điều trị COVID-19 bằng việc ức chế androgen (Bảng 2). Vì hầu hết các phương pháp điều trị này đều phổ biến và có sẵn trên toàn cầu, nên nếu được chấp thuận, chúng có thể cung cấp các liệu pháp dễ tiếp cận và hiệu quả cho điều trị COVID-19. 

Bảng 2. Các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra được đăng ký tại Clinicaltrials.gov để điều tra vai trò của các liệu pháp điều trị dựa trên androgen đối với COVID-19

Kết luận

Tóm lại, các protein gai của virus SARS-CoV-2 sử dụng protease serine 2 (TMPRSS2) và ACE2 để xâm nhập vào vật chủ. Các thụ thể androgen là chất thúc đẩy phiên mã cho TMPRSS2, tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập của SARS-CoV-2. Do đó, các hoạt động điều chỉnh TMPRSS2 của androgen có thể giải thích cả tỷ lệ tử vong thấp ở trẻ em trước tuổi dậy thì và sự khác biệt giữa các giới tính liên quan đến nhiễm SARS-CoV-2. 

Mặc khác, các biến thể trong gen thụ thể androgen tương quan với sự nhạy cảm với androgen và có liên quan đến các bệnh như rụng tóc nội sinh và ung thư tuyến tiền liệt, (những tình trạng được liên kết đến triệu chứng nghiêm trọng ở bệnh nhân COVID-19). Độ nhạy của androgen có thể là một yếu tố quan trọng trong việc xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19, và do đó, các xét nghiệm độ nhạy có thể giúp dự đoán kết quả của bệnh nhân. 

Các thử nghiệm dựa trên androgen đang diễn ra sẽ cung cấp kiến ​​thức quý giá cho các liệu pháp chẩn đoán và điều trị COVID-19.

Tài liệu tham khảo

Carethers, J. M. (2021). Insights into disparities observed with COVID-19. Journal of Internal Medicine, 289(4), 463–473. https://doi.org/10.1111/joim.13199

McCoy, J., Wambier, C. G., Vano-Galvan, S., Shapiro, J., Sinclair, R., Ramos, P. M., Washenik, K., Andrade, M., Herrera, S., & Goren, A. (2020). Racial variations in COVID-19 deaths may be due to androgen receptor genetic variants associated with prostate cancer and androgenetic alopecia. Are anti-androgens a potential treatment for COVID-19? Journal of Cosmetic Dermatology, 19(7), 1542–1543. https://doi.org/10.1111/jocd.13455 

Mohamed, M. S., Moulin, T. C., & Schiöth, H. B. (2021). Sex differences in COVID-19: The role of androgens in disease severity and progression. Endocrine, 71(1), 3–8. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02536-6

Mollica, V., Rizzo, A., & Massari, F. (2020). The pivotal role of TMPRSS2 in coronavirus disease 2019 and prostate cancer. Future Oncology. https://doi.org/10.2217/fon-2020-0571 

Montopoli, M., Zumerle, S., Vettor, R., Rugge, M., Zorzi, M., Catapano, C. V., Carbone, G. M., Cavalli, A., Pagano, F., Ragazzi, E., Prayer-Galetti, T., & Alimonti, A. (2020). Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: A population-based study (N = 4532). Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 31(8), 1040–1045. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.04.479 

Wambier, C. G., Goren, A., Vaño-Galván, S., Ramos, P. M., Ossimetha, A., Nau, G., Herrera, S., & McCoy, J. (2020). Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Development Research, 81(7), 771–776. https://doi.org/10.1002/ddr.21688

Chú thích: Dịch và tóm tắt chủ yếu từ: Mohamed, M. S., Moulin, T. C., & Schiöth, H. B. (2021). Sex differences in COVID-19: The role of androgens in disease severity and progression. Endocrine, 71(1), 3–8. https://doi.org/10.1007/s12020-020-02536-6

Và tổng hợp thêm các nguồn khác