Các phương pháp điều trị COVID-19 đang được áp dụng hiện nay

Hà Huy Biên, Nguyễn Phạm Tuyết Nhi, PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hoài,
Nhóm nghiên cứu Vi sinh y học, Trường ĐH Quốc tế ĐHQG-HCM
--------

Đại dịch COVID-19 là một trong những thách thức lớn nhất mà y học hiện đại từng phải đối mặt. Những triệu chứng mà nó gây ra được đánh giá rất đa dạng từ nhẹ đến nặng thậm chí có thể gây tử vong dù đó là người trẻ tuổi. Các nhà khoa học cùng với đội ngũ y bác sĩ đã và đang cố gắng tìm ra các phương pháp điều trị có thể cứu sống những người bị nhiễm bệnh và chữa trị cho những trường hợp bị lây nhiễm. Tính đến nay, có 3 cách tiếp cận trong điều trị COVID-19 là: 1. Dùng thuốc chống virus; 2. Dùng thuốc chống phản ứng miễn dịch quá mức; 3. Dùng thuốc mô phỏng hoạt động của hệ thống miễn dịch (Hình 1). Hiện nay với mỗi cách tiếp cận, đều đã có một số thuốc điều trị tương ứng, tuy nhiên tùy vào khả năng và tình hình mà mỗi quốc gia có những phác đồ điều trị riêng. Bài viết này tóm tắt đặc điểm những loại thuốc đã được cấp phép, hoặc cấp phép khẩn cấp cho điều trị COVID-19 theo mỗi cách tiếp cận này tại một số nước.

1. Ngăn chặn sự nhân lên của virus:

Phương pháp này dùng các thuốc chống virus (antivirals) để ngăn chặn sự nhân lên của SARS-CoV-2. Có một số loại thuốc tiêu biểu trong nhóm này gồm: Remdesivir, Favipiravir, Molnupiravir đã được sử dụng trong thực tế điều trị COVID-19 và ACE-2 tái tổ hợp là loại thuốc có tiềm năng điều trị.

a. Remdesivir: Remdesivir được sản xuất bởi Gilead Sciences với tên thương hiệu Veklury, là loại thuốc đầu tiên và duy nhất cho đến nay được sự chấp thuận của FDA để điều trị COVID-19. Cơ chế của nó là ngăn chặn sự nhân lên của virus khi cho các phân tử chèn vào cấu trúc của virus. Ban đầu nó được sử dụng để chữa viêm gan C và HIV. Nhưng sau khi các nhà khoa học đánh giá nó có hiệu quả trong điều trị COVID-19 khi giảm thời gian phục hồi từ 15 ngày xuống còn 11 ngày ở những người nhiễm bệnh, FDA đã cấp phép remdesivir trong điều trị COVID-19. Remdesivir tập trung vào các nhóm bệnh nhân nhập viện. Tuy nhiên, nhiều nhà khoa học trên thế giới vẫn cảnh báo Remdesivir đã cho thấy khả năng thúc đẩy quá trình phục hồi nhưng vẫn chưa chỉ ra được khả năng giảm thiểu số ca tử vong do COVID-19.

b. Favipiravir (T-705, Avigan): Favipiravir là một loại thuốc chống virus đang trong quá trình thử nghiệm được phát triển bởi Toyama Chemical của Nhật Bản. Cơ chế hoạt động của nó cũng tương tự remdesivir, đều chèn phân tử vào ngăn chặn sự nhân lên của virus. Ngoài COVID-19, Favipiravir còn có khả năng chống lại nhiều loại và phân nhóm virus cúm và các virus ARN khác như arenavirus, bunyavirus và filovirus. Trong nghiên cứu thử nghiệm tại Trung Quốc, nó cho thấy có hiệu quả rõ ràng trong điều trị COVID-19. Nhật Bản cũng đã chuyển favipiravir đến 43 quốc gia để thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân mắc COVID-19 thể nhẹ và trung bình.

c. Molnupiravir: Molnupiravir là một loại thuốc kháng virus được nghiên cứu và phát triển bởi hãng dược phẩm Merck của Mỹ và Công ty Ridgeback của Đức. Khác với remdesivir và favipiravir có tác dụng làm chậm ARN polymerase của virus, Molnupiravir không can thiệp trực tiếp vào chức năng của máy sao chép. Thay vào đó, trong giai đoạn thứ hai, các khối cấu tạo giống ARN kết nối với các khối cấu tạo của vật liệu di truyền virus. Khi ARN của virus được sao chép để tạo ra virus mới, nó sẽ chứa rất nhiều lỗi, được gọi là đột biến. Kết quả là mầm bệnh không thể sinh sôi được nữa. Molnupiravir đã tạo ra những kết quả đầy hứa hẹn chống lại coronavirus mới trong các nghiên cứu ban đầu trên tế bào phổi người và trên động vật. 

Molnupiravir cho thấy tỷ lệ âm hóa virus cao sau khi đã vượt qua được giai đoạn thử nghiệm 2 và 3 để được đưa vào sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam. Nó được chỉ định sử dụng cho những bệnh nhân dương tính với SARS-COV-2 ở thể nhẹ.

2. Kiểm soát các phản ứng thái quả của hệ miễn dịch:

Phương pháp này sử dụng các thuốc kháng viêm corticosteroid, thuốc chống đông máu và các thuốc điều hòa miễn dịch (immunomodulatory) để kiểm soát các phản ứng thái quá của hệ miễn dịch đối với virus SARS-COV-2. Cơ chế của nhóm thuốc này giúp ức chế phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với virus SARS-COV-2.

a. Thuốc kháng viêm corticosteroid:  Dexamethasone và methylprednisolone là 2 loại thuốc được đánh giá cao để kiểm soát và điều hòa các phản ứng miễn dịch, gây ra bởi các sự phản ứng thái quá sau khi cơ thể nhận biết có sự xâm nhập của virus SARS-COV-2.

• Dexamethasone: Dexamethasone là một loại thuốc thuộc nhóm corticosteroid được chỉ định trong chống viêm và ức chế miễn dịch có thể được dùng dưới dạng uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Nó đã được thử nghiệm ở những bệnh nhân nhập viện nhiễm COVID-19 trong thử nghiệm lâm sàng RECOVERY ở Anh và cho thấy có lợi ích cho bệnh nhân nặng. Nó làm giảm tử vong do COVID-19, giảm 1/3 số ca tử vong ở bệnh nhân thở máy và 1/5 ở bệnh nhân thở oxy.
• Methylprednisolone: Methylprednisolone là một loại thuốc thuộc nhóm corticosteroid được sử dụng ở dạng viên uống, có khả năng ức chế hệ thống miễn dịch của cơ thể đáp ứng với các triệu chứng do COVID-19 gây ra. Nó được đánh giá cao hơn dexamethasone về hiệu quả đối với các bệnh nhân nặng thông qua một nghiên cứu diễn ra vào tháng 4 trên 86 người nhập viện ở Iran.

b. Các thuốc chống đông máu: Hệ thống miễn dịch phản ứng thái quá đối với các triệu chứng gây viêm do virus SARS-COV-2 gây ra, từ đó xuất hiện các cục máu đông. Thuốc chống đông máu như heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), fondaparinux hay aspirin giúp chống lại sự hình thành các cục máu đông và giảm tỷ lệ xuất hiện các huyết khối trong mạch máu của người bị nhiễm bệnh COVID-19, đặc biệt là những người có các yếu tố như lớn tuổi, nam giới, béo phì, ung thư,...

Từ khi được đưa vào sử dụng, các thuốc chống đông máu đã cho thấy hiệu quả rất đáng khen ngợi. Nó đã thuyết phục các chuyên gia và các nhà khoa học đi đến quyết định đề xuất sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân ở thể trung bình và thể nhẹ, dù nó còn rất nhiều bất cập và rủi ro khi đưa vào sử dụng. Thuốc chống đông máu giúp làm giảm đáng kể các ca tử vong và chuyển biến nặng do virus SARS-COV-2 gây ra. Chỉ có 4 bệnh nhân (1,8%) tử vong khi điều trị kháng đông so với 18 bệnh nhân (7,6%) dùng kháng đông dự phòng, trong trường hợp tử vong hoặc thở máy xâm nhập (tỷ số chênh lệch 0,77), tử vong hoặc hỗ trợ cơ quan (tỷ số chênh 0,77), tử vong hoặc huyết khối nghiêm trọng (tỷ lệ chênh 0,64). Số ngày không thở máy (tỷ lệ chênh 1,30) và số ngày không có sự hỗ trợ của cơ quan nhân tạo (tỷ số chênh 1,31) tăng lên đáng kể nhờ điều trị kháng đông.

Ngoài chống lại các cục máu đông và giảm tỷ lệ xuất hiện các huyết khối, thuốc chống đông máu còn được kiến nghị sử dụng kết hợp với các thuốc kháng viêm cortisteroid đối với người bệnh có bất kỳ một trong các dấu hiệu sớm của suy hô hấp mà chưa kịp chuyển người bệnh COVID-19 đến cơ sở thu dung, điều trị người bệnh COVID-19 mức độ vừa, nặng và nguy kịch và người bệnh không thuộc phạm vi chống chỉ định của thuốc.

c. Chất ức chế cytokine: Cơ thể tạo ra các phân tử tín hiệu gọi là cytokine để chống lại bệnh tật. Đôi khi nó tạo ra quá nhiều, tạo ra cái gọi là cơn bão cytokine, có thể gây ra mức độ viêm chết người. Thuốc được gọi là chất ức chế cytokine giúp kiềm chế cytokine được giải phóng, nhóm thuốc này bao gồm: Chất ức chế IL-6, Baricitinib, Fluvoxamine, Lenzilumab, EXO-CD24, Leronlimab. Trong khi chất ức chế IL-6 và Baricitinib còn cho thấy những tín hiệu tích cực, những loại thuốc còn lại đều đang được các cơ quan và tổ chức y tế có thẩm quyền khuyến cáo không được sử  dụng để điều trị COVID-19 ngoài phạm vi thử nghiệm lâm sàng.

• Chất ức chế IL-6: IL-6 là một loại protein được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch, có thể gây viêm. Một số loại thuốc ngăn chặn IL-6 đã được chứng minh là có hiệu quả trong những năm gần đây để điều trị viêm khớp và các rối loạn miễn dịch khác. Các thuốc thuộc nhóm ức chế hoạt tính IL-6 đã được đưa vào điều trị cho bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng hoặc nguy kịch gồm sarilumab và tocilizumab (WHO, 06/7/2021), nhằm giảm nguy cơ thở máy và tỷ lệ tử vong.
• Baricitinib: Baricitinib, chất ức chế JAK1, JAK2 (những enzyme kinases quan trọng trong hoạt hóa tế bào miễn dịch) ban đầu được sử dụng cho bệnh viêm khớp. Các nhà khoa học đã chứng minh nó có hiệu quả nếu kết hợp với remdesivir đối với các trường hợp mắc COVID-19 tiên lượng nặng. Tuy nhiên, baricitinib được khuyến cáo chỉ được sử dụng trong trường hợp thuốc dexamethasone không có sẵn vì khi sử dụng baricitinib kết hợp với remdesivir có hiệu quả không cao bằng sử dụng dexamethasone. Ngày 29/7 vừa qua FDA đã cấp phép sử dụng khẩn cấp cho baricitinib đối với các bệnh nhân nặng.

3. Mô phỏng hoạt động của hệ miễn dịch:

Hầu hết những bệnh nhân được chữa khỏi bệnh COVID-19 đều có những đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ. Trong trường hợp những ca bệnh có hệ thống miễn dịch không đủ mạnh để chống lại ảnh hưởng của virus SARS-COV-2, phương pháp mô phỏng hoạt động của hệ thống miễn dịch sẽ hỗ trợ bằng cách trung hòa virus. Hiện nay trên thế giới được biết đến có 3 giải pháp chính ở trường hợp này, đó là sử dụng kháng thể đơn dòng trung hòa SARS-COV-2, kháng thể đa dòng và liệu pháp huyết thanh miễn dịch.

a. Kháng thể đơn dòng trung hòa SARS-COV-2: Phương pháp này sử dụng các kháng thể đơn dòng để khóa chặt các protein gai trên bề mặt của virus, ngăn chặn sự xâm nhập của SARS-COV-2 vào các tế bào niêm mạc của hệ hô hấp. Hiện nay REGEN-COV và Sotrovimab đã được chấp thuận đưa vào sử dụng ở nhiều nước trên thế giới như Anh, Mỹ, Úc, Nhật… Trong khi đó, AZD7442 vẫn còn đang trong thời gian thử nghiệm.

• REGEN-COV (REGN-COV2): Thuốc là hỗn hợp sử dụng 2 loại kháng thể đơn dòng là casirivimab and imdevimab do hãng dược Mỹ Regeneron Pharmaceuticals Inc. phát triển được cấp phép bởi FDA, Nhật vào tháng 7. Thuốc được sử dụng bằng cách tiêm hoặc truyền, cơ chế của nó là sử dụng hai kháng thể trung hòa virus hoạt động tại lớp niêm mạc của hệ hô hấp, liên kết chặt chẽ với virus và ngăn không cho virus xâm nhập vào các tế bào hô hấp. REGEN-COV có thể ngăn ngừa những ảnh hưởng của COVID-19 ngay từ thời gian ban đầu, làm giảm đáng kể nguy cơ nhập viện và tử vong ở những bệnh nhân có nguy cơ cao với COVID-19 và rút ngắn thời gian của các triệu chứng ở mức độ nặng. Một nghiên cứu quy mô lớn khác cho thấy, loại thuốc này giúp giảm tử vong ở những bệnh nhân có hệ miễn dịch không thể chống lại căn bệnh này.
• Sotrovimab: Được phát triển bởi GSK và Vir Biotechnology, loại thuốc kháng thể này được thiết kế để tồn tại trong phổi để nó có thể tấn công coronavirus xâm nhập vào cơ thể. Trong một thử nghiệm giai đoạn 3 của thuốc, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng sotrovimab làm giảm 79% nguy cơ nhập viện hoặc tử vong. Ủy ban về các sản phẩm thuốc cho người của Cơ quan Y tế châu Âu đã kết luận rằng sotrovimab có thể được sử dụng cho những bệnh nhân Covid-19 có nguy cơ cao vào ngày 21/5, mở đường cho các quốc gia thành viên Liên minh châu Âu phê duyệt loại thuốc này trong những tháng tới. FDA đã cho phép sử dụng COVID-19 ở mức độ nhẹ đến trung bình vào ngày 26/5. Vào ngày 13/7, Ý đã chấp thuận tạm thời cho loại thuốc này, TGA đã chấp thuận cho GlaxoSmithKline (GSK) Australia Pty Ltd để cung cấp sotrovimab để sử dụng ở Úc. Các hướng dẫn điều trị NIH COVID-19 hiện khuyến nghị dùng thuốc cho những bệnh nhân không nhập viện có nguy cơ cao bị các triệu chứng xấu đi.

b. Kháng thể đa dòng: Về mặt lý thuyết, các kháng thể đa dòng có khả năng phát hiện nhiều loại kháng nguyên khác nhau. Trong điều trị bệnh COVID-19, điều này rất có ích giúp chống lại sự đột biến các protein gai trên bề mặt virus nhằm làm giảm hiệu quả của các loại kháng thể và đặc biệt là vaccine. Đây là khác biệt quan trọng so với các kháng thể đơn dòng đang được sử dụng để điều trị cho các bệnh nhân ở giai đoạn mới nhiễm. Hiện nay, trên toàn thế giới đã cho ra đời nhiều loại kháng thể đa dòng chống lại virus SARS-COV-2 nhưng vẫn còn đang trong giai đoạn thử nghiệm như: thuốc kháng thể đa dòng XAV-19, SAB-185. Tuy vậy, các loại thuốc kháng thể đa dòng đã có những kết quả ban đầu hết sức tích cực. XAV-19 có tính an toàn và hiệu quả tốt trong việc ngăn bệnh tiến triển xấu hơn, có tác dụng trung hòa virus và giảm viêm ở bệnh nhân. Ngoài ra, nó còn có khả năng tạo miễn dịch tức thời và ngăn chặn virus xâm nhập vào các tế bào. Trong khi đó, SAB-185 là phương pháp điều trị bằng kháng thể đa dòng đầu tiên được đưa vào phác đồ tổng thể ACTIV-2 dành cho những bệnh nhân ở thể nhẹ tới trung bình. SAB-185 đã chứng minh khả năng trung hòa hiệu quả chống lại các chủng vi rút SARS-CoV-2 thuộc nhóm các biến thể đáng quan tâm gần đây thông qua các thử nghiệm lâm sàng 2 và 3. Các dữ liệu cũng cho thấy SAB-185 có hiệu quả mạnh đáng kể so với IgG gốc từ cơ thể con người

c. Huyết thanh miễn dịch: là phương pháp truyền thống đã có từ rất lâu cách đây 1 thế kỷ khi các nhà khoa học sử dụng để chữa bệnh cúm. Về lý thuyết, huyết thanh chứa kháng thể chống lại virus SARS-COV-2 có thể giúp ngăn chặn sự lây lan, nhưng sau một năm nghiên cứu, các chuyên gia đã chỉ ra rằng huyết thanh miễn dịch đã không đáp ứng được những kỳ vọng đó, ít nhất là với các bệnh nhân bị mắc bệnh COVID-19. Tháng 2/2021, FDA đã thu hẹp các chính sách về sử dụng huyết thanh miễn dịch. Chỉ những huyết thanh miễn dịch có nồng độ kháng thể cao mới được đưa vào sử dụng và chỉ sử dụng cho các bệnh nhân mắc COVID-19 giai đoạn đầu không thể tự sản xuất kháng thể đặc hiệu chống lại virus SARS-COV-2.

Bảng 1. Các loại thuốc dùng trong phác đồ điều trị của một số nước trên thế giới

Lời kết:

Hiện nay, liệu trình trị liệu cho bệnh nhân COVID-19 vẫn đang tiếp tục được cải tiến và hoàn thiện trên khắp thế giới. Tùy vào điều kiện và tình hình mà các nước có những phác đồ điều trị và liệu pháp riêng. Ngoài những phương pháp được liệt kê trên, đã có nhiều phương pháp khác được đề xuất, nhưng đã không cho thấy sự hiệu quả trong việc phòng ngừa và chống lại sự ảnh hưởng của virus SARS-COV-2.

Đa phần các phương pháp được các cơ quan, tổ chức về y tế chấp thuận đã chứng minh được sự hiệu quả và an toàn. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều phương pháp và các loại thuốc đi kèm đang trong quá trình thử nghiệm và cần nhiều hơn dữ liệu để được cấp phép sử dụng rộng rãi. Vì vậy, cuộc đua để tìm ra các phương pháp chữa trị hiệu quả, giảm tối đa tỷ lệ tử vong cho COVID-19 vẫn còn nhiều bỏ ngỏ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Wu, K. J., Zimmer, C., & Corum, J. (2020, July 16). Coronavi-rút drug and Treatment Tracker. The New York Times. Retrieved September 11, 2021, from https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavi-rút-drugs-treatments.html.
2. Desk, I. T. W. (2021, April 24). AIIMS issues new guidelines for treatment of Covid-19 cases. India Today. Retrieved September 13, 2021, from https://www.indiatoday.in/coronavi-rút-outbreak/story/aiims-new-treatment-guidelines-for-covid19-1794038-2021-04-22?fbclid=IwAR1QbDMOS7mrFZcK3oe1DKlV9ULd0uFDX4eGMgorXAyazBcQ3Kxpq9Y7Ngw
3. Treatments for Covid-19. Harvard Health. (2021, September 7). Retrieved September 13, 2021, from https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/treatments-for-Covid-19
4. Adarsh Bhimraj*, R. L. M. (n.d.). Covid-19 guideline, part 1: Treatment and management. IDSA Home. Retrieved September 14, 2021, from https://www.idsociety.org/practice-guideline/Covid-19-guideline-treatment-and-management/.
5. Sử dụng THUỐC remdesivir TRONG ĐIỀU TRỊ Covid-19: THÊM CƠ HỘI CỨU bệnh nhân nặng - tin tổng hợp. Cổng thông tin Bộ Y tế. (n.d.). Retrieved September 14, 2021, from https://moh.gov.vn/tin-tong-hop/-/asset_publisher/k206Q9qkZOqn/content/su-dung-thuoc-remdesivir-trong-ieu-tri-Covid-19-them-co-hoi-cuu-benh-nhan-nang.

Dùng THUỐC Chống đông máu ĐIỀU TRỊ Covid-19: LỢI ÍCH và RỦI RO - tin tổng hợp. Cổng thông tin Bộ Y tế. (n.d.). Retrieved September 14, 2021, from https://moh.gov.vn/tin-tong-hop/-/asset_publisher/k206Q9qkZOqn/content/dung-thuoc-chong-ong-mau-ieu-tri-Covid-19-loi-ich-va-rui-ro

1. Clinical guidance for management of adult Covid-19 patients. AIIMS Covid Information Portal. (n.d.). Retrieved September 18, 2021, from https://covid.aiims.edu/clinical-guidance-for-management-of-adult-Covid-19-patients/.
2. SAB Biotherapeutics Announces publication of Preclinical data Demonstrating SAB-185 effectively Neutralizes Sars-cov-2 variants. Business Wire. (2021, July 8). Retrieved September 18, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210708005448/en/SAB-Biotherapeutics-Announces-Publication-of-Preclinical-Data-Demonstrating-SAB-185-Effectively-Neutralizes-SARS-CoV-2-Variants.
3. Liên Châu, L. H. (2021, September 8). Hợp tác Thử nghiệm và chuyển GIAO thuốc ĐIỀU TRỊ Covid-19 của Pháp. Báo Thanh Niên. Retrieved September 18, 2021, from https://thanhnien.vn/thoi-su/hop-tac-thu-nghiem-va-chuyen-giao-thuoc-dieu-tri-Covid-19-cua-phap-1446481.html.
4. Dùng Thuốc chống đông máu điều Trị Covid-19: Lợi ích và Rủi ro - Tin Liên Quan. Cổng thông tin Bộ Y tế. (n.d.). Retrieved September 20, 2021, from https://moh.gov.vn/tin-lien-quan/-/asset_publisher/vjYyM7O9aWnX/content/dung-thuoc-chong-ong-mau-ieu-tri-Covid-19-loi-ich-va-rui-ro.
5. ncov.vnanet.vn. (n.d.). NHIỀU Loại Thuốc được sử dụng điều Trị Người nhiễm Covid-19 tại nhà. Thông tấn xã Việt Nam - Thông tin về dịch viêm đường hô hấp cấp do vi-rút corona. Retrieved September 20, 2021, from https://ncov.vnanet.vn/tin-tuc/nhieu-loai-thuoc-duoc-su-dung-dieu-tri-nguoi-nhiem-Covid-19-tai-nha/97fe0e40-7ba4-4514-b0ca-147e4111f65b.