Sự ảnh hưởng tiềm ẩn của COVID-19 đối với sức khỏe sinh sản ở nam giới

Võ Văn Giàu, Khoa Y, Đại học Quốc gia TP. HCM/
TS.DS. Nguyễn Thùy Trang, Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. HCM
---------

Bệnh viêm đường hô hấp cấp (COVID-19) thuộc nhóm A do vi-rút SARS-CoV-2 gây ra, đã và đang là mối đe dọa sức khỏe toàn cầu. Sự xâm lấn hoặc tổn thương hệ thống sinh sản của nam giới là một trong những kết quả được ghi nhận do nhiễm vi-rút. Các nghiên cứu hiện tại đã báo cáo SARS-CoV-2 có thể đóng góp vào sự tổn này trong sự liên quan đến các phản ứng viêm và sự hình thành các cơn bão cytokine ở người nhiễm COVID-19. Mặc dù sự lây nhiễm trực tiếp vào tinh hoàn và xâm nhập SARS-CoV-2 vào tinh dịch cũng như những hệ lụy sau đó lên hệ thống sinh sản nam giới cần được nghiên cứu có hệ thống hơn, nhưng các cảnh báo từ hai tổ chức ASRM và SART đối với các bậc cha mẹ tương lai khi bị nhiễm SARS-CoV-2 cần được quan tâm. Trong bối cảnh của đại dịch ngày càng phức tạp, bài tổng hợp này sẽ cung cấp các minh chứng bước đầu về sự ảnh hưởng tiềm ẩn của COVID-19 đối với sức khỏe sinh sản ở nam giới, nhằm kịp thời thiết kế các chiến lược mới để ngăn ngừa, điều trị, tư vấn và hỗ trợ các bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2.

Giới thiệu

Kể từ khi những bệnh nhân đầu tiên được báo cáo [1], đại dịch COVID-19 do vi-rút SARS-CoV-2 đã lây lan ra 220 quốc gia và vùng lãnh thổ, với hơn 210 triệu người nhiễm bệnh và trên 4.3 triệu người đã tử vong (truy cập: 17/8/2021- https://coronavirus.jhu.edu/map.html). Đặc biệt, sự xuất hiện của nhiều biến chủng vi-rút SARS-CoV-2 mới với khả năng lây nhiễm cao [2] đã và đang làm tình hình dịch bệnh ngày càng phức tạp. Trong những ngày gần đây nước ta liên tục ghi nhận số ca nhiễm COVID-19 tăng kỷ lục trong 24 giờ liên tục vượt 9,000 ca, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến đời sống kinh tế xã hội, đặc biệt là gánh nặng lên hệ thống y tế.

Cùng thuộc họ Coronaviridae, trình tự axit amin của SARS-CoV-2 có sự tương đồng ~ 80% so với chủng SARS-CoV-1 [3] gây ra hơn 8000 ca nhiễm trùng vào năm 2003, và cả hai loại vi-rút này đều sử dụng protease xuyên màng serine 2 (TMPRSS2) và thụ thể là men chuyển angiotensin 2 (ACE2) để xâm nhập vào tế bào chủ. Mặt khác, thông qua việc phân tích protein kết hợp với RNA ‐ Seq ở mức độ cơ quan, mô và tế bào cho thấy, bên cạnh các tế bào tuyến giáp, tim, vú, thận, ruột và cơ chân ở cả 2 giới, tinh hoàn cũng có sự biểu hiện phong phú ACE2 (https://www.proteinatlas.org/) và sự tổn thương ở những cơ quan này đã được ghi nhận ở những bệnh nhân COVID-19 [4-6]. Đặc biệt, tinh hoàn nằm trong số các mô có biểu hiện mRNA và protein ACE2 cao nhất (Hình 1), do đó khả năng bị nhiễm SARS-CoV-2 và tiềm tàng nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới rất cao [7, 8]. Ở nam giới, ACE2 và TMPRSS2 được biểu hiện ở mô tinh hoàn, và sự hiện diện của SARS-CoV-2 trong tinh dịch đã được ghi nhận [9]. Sự biểu hiện ACE2 ở tinh hoàn cao hơn đáng kể so với trong buồng trứng [10], điều này giải thích khả năng nhiễm trùng trong tinh hoàn cao hơn [11] và điều đáng chú ý là tỷ lệ nam giới tử vong do COVID-19 cao đáng kể [12]. Trong các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng nồng độ các cytokine (TNF-α, IL- 6) trong huyết tương ở bệnh nhân nam cao hơn rất nhiều so với ở bệnh nhân nữ [13] trong khi nhiều bệnh nhân nam trong độ tuổi sinh sản được ghi nhận [14]. Do đó, liệu nhiễm trùng SARS-CoV-2 có làm suy yếu hệ thống sinh sản ở nam giới hoặc khả năng lây truyền, dẫn đến những ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển của phôi và kết quả thụ thai hay không, tất cả cần được nghiên cứu thêm.

  Cơ sở phân tử tiềm năng cho sự xâm nhập SARS-CoV-2 vào hệ thống sinh sản nam giới Gồm các bộ phận khác nhau, tinh hoàn là một trong những cấu trúc chính trong hệ thống sinh sản của nam giới. Nó bao gồm các ống cuộn rất cao gọi là ống bán lá kim là nơi sản xuất, trưởng thành và vận chuyển tinh trùng. Về mặt cấu tạo, các ống bán lá kim có đường kính khoảng 150-300 µm và dài 30-80 cm. Các ống bán nguyệt được lót bằng các tế bào Sertoli, nơi hỗ trợ cơ học và dinh dưỡng cho các tế bào sinh tinh. Trong khi đó, tế bào leydig hay còn gọi là tế bào kẽ là những tế bào hiện diện trong khoảng kẽ của tinh hoàn, đóng vai trò tổng hợp và bài tiết hormone sinh dục nam: testosterone. Đồng thời, tế bào Sertoli tạo thành hàng rào máu-tinh hoàn (BTB). Điều này cung cấp một môi trường vi mô đặc quyền miễn dịch cho tinh trùng trưởng thành bằng cách hạn chế sự trao đổi các chất giữa tế bào mầm và tế bào xen kẽ. Tinh trùng phát triển đầy đủ được giải phóng vào lòng của ống bán lá kim, chảy vào tinh hoàn và tinh trùng đi vào mào tinh để trưởng thành và lưu trữ [15]. Nhìn chung, tất cả các tế bào tinh hoàn đều có sự hoạt động hiệp đồng trong việc đảm bảo khả năng sinh sản của nam giới và các tác động xấu đến tinh hoàn có nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe sinh sản của nam giới. Trong sự liên hệ của các báo cáo trước đây, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các mẫu tinh dịch của những người sống sót sau khi bệnh do vi-rút Ebola vẫn dương tính đến 272 ngày sau khi bắt đầu các triệu chứng [16]. Một số loại vi-rút cũng có thể tồn tại dai dẳng, chẳng hạn như vi-rút Zika, có thể được phát hiện trong tinh dịch của một bệnh nhân nam đã được chữa khỏi bệnh đến 1 năm [17]. Các bằng chứng này cho thấy tinh dịch là nơi chứa ổ vi-rút Ebola và Zika và có thể lây truyền qua đường tình dục [18, 19]. Về dịch tễ học, bệnh COVID-19 chủ yếu lây lan qua các giọt bắn dịch tiết đường hô hấp do sự tiếp xúc trực tiếp hay gián tiếp, và có đặc điểm lây truyền từ người sang người. Bên cạnh sự hiện diện sự hiện diện SARS-CoV-2 trong các mẫu bệnh phẩm khác như phân, nước tiểu và máu [20, 21], các nghiên cứu gần đây cũng đã cho thấy rằng tải lượng SARS-CoV-2 có thể được phát hiện trong nước bọt và tồn tại trong một thời gian dài, ngụ ý rằng tuyến nước bọt có thể là nơi trú ẩn lý tưởng của vi-rút này [22]. Mặt khác, Lu và cộng sự đã cho thấy SARS-CoV-2 cũng có thể lây truyền qua màng nhầy, bao gồm dịch tiết kết mạc và nước mắt [23]. Do đó, ngoài đường hô hấp và phổi, sự lây truyền SARS-CoV-2 đặt ra câu hỏi về sự phát tán của vi-rút trong các dịch khác của cơ thể (bao gồm cả dịch tinh) và các phương thức lây truyền khác. Sự biểu hiện của ACE2 và TMPRSS2 trong tinh hoàn và đường sinh dục nam cho thấy tinh hoàn là cơ quan có nguy cơ cao dễ bị nhiễm SARS-CoV-2 [17]. Liu và cộng sự đã phân tích mức độ biểu hiện của BSG (CD147) và thấy rằng BSG được biểu hiện trong tất cả các loại tế bào tinh hoàn [24]. Sự biểu hiện của các gen liên quan đến nhiều con đường cung cấp nhiều khả năng hơn cho sự xâm nhập của vi-rút. Nếu vi-rút có thể lây nhiễm sang tinh hoàn của con người, nó có thể liên quan đến nhiều con đường và thậm chí có thể dẫn đến nhiễm vi-rút vào tinh dịch [24, 25]. Liên quan đến sự tác động tiềm ẩn của người bệnh COVID-19, Tian và cộng sự đã phát họa các yếu tố bất thường cơ thể trong sự liên quan đến cơ chế xâm nhập của SARS-CoV-2 vào hệ thống sinh sản của nam giới như được chỉ ra ở Hình 2 [26]: (i) sự hình thành các cơn bão cytokine có thể kéo theo sự xâm nhập của vi-rút SARS-CoV-2 từ máu vào tinh hoàn ở những bệnh nhân COVID-19; (ii) các tế bào Langerhans có thể bị tấn công bởi cytokine (hoặc SARS-CoV-2), điều này sẽ ảnh hưởng đến sự bài tiết testosterone, và quá trình sinh tinh. Các cơn bão cytokine nghiêm trọng cùng với sự nhiễm trùng SARS-CoV-2 có thể gây viêm tinh hoàn và viêm mào tinh hoàn. (iii) Bên cạnh đó, các yếu tố khác như sốt cao, sự viêm gây giảm chức năng bảo vệ của BTB có thể là nguyên nhân làm tăng xác suất vi-rút xâm nhập vào tinh hoàn qua BTB. Cùng với tinh hoàn, sự đồng biểu hiện thụ thể ACE2 và TMPRSS2 ở các tế bào Sertoli và tế bào mầm cần được đánh giá tiềm năng gây nhiễm của SARS-CoV-2 qua đường tình dục.

Dựa trên cơ sở lập luận về sự hiện diện của vi-rút Ebola và Zika trong tinh, Giàu và cộng sự đã sớm đề nghị việc cân nhắc phân tích, chẩn đoán sự hiện của SARS-CoV-2 trong tinh dịch nhằm có kế hoạch kiểm soát và phòng ngừa phù hợp [7, 8]. Thật vậy ngay sau đó đã có nhiều nghiên cứu tiến hành phân tích trên số nhóm bệnh nhân nam mắc COVID-19, kết quả cho thấy tải lượng SARS-CoV-2 tồn tại rất đáng kể trong tinh dịch của họ [9, 27, 28]. Tuy nhiên số nghiên cứu khác báo cáo không tìm thấy bằng chứng của sự tồn tại SARS-CoV-2 trong tinh dịch, Paoli và cộng sự đã chỉ ra sự vắng mặt của RNA vi-rút trong tinh dịch của một nam giới đã được chữa khỏi bằng COVID-19 [29] hay cuộc điều tra từ 34 bệnh nhân nam người Trung Quốc và xác nhận không

Dựa trên cơ sở lập luận về sự hiện diện của vi-rút Ebola và Zika trong tinh, Giàu và cộng sự đã sớm đề nghị việc cân nhắc phân tích, chẩn đoán sự hiện của SARS-CoV-2 trong tinh dịch nhằm có kế hoạch kiểm soát và phòng ngừa phù hợp [7, 8]. Thật vậy ngay sau đó đã có nhiều nghiên cứu tiến hành phân tích trên số nhóm bệnh nhân nam mắc COVID-19, kết quả cho thấy tải lượng SARS-CoV-2 tồn tại rất đáng kể trong tinh dịch của họ [9, 27, 28]. Tuy nhiên số nghiên cứu khác báo cáo không tìm thấy bằng chứng của sự tồn tại SARS-CoV-2 trong tinh dịch, Paoli và cộng sự đã chỉ ra sự vắng mặt của RNA vi-rút trong tinh dịch của một nam giới đã được chữa khỏi bằng COVID-19 [29] hay cuộc điều tra từ 34 bệnh nhân nam người Trung Quốc và xác nhận không phát hiện bất kỳ vật chất di truyền nào của SARS-CoV-2 [29]. Tuy nhiên, những người đàn ông mắc COVID-19 trong nghiên cứu này có nhiều khả năng có các triệu chứng nhẹ trong khi số lượng vi-rút trong máu hoặc một ngưỡng vi-rút nhất định thấp sẽ rất khó vượt qua BTB như là sự giải thích hợp lý [30]. Các triệu chứng bệnh nặng hơn thường có liên quan đến tải lượng cao của vi-rút như đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu trước đây. Song và cộng sự đã phân tích 12 bệnh nhân nam mắc COVID-19 ở giai đoạn phục hồi, cho thấy không phát hiện bất kỳ RNA của vi-rút trong mẫu tinh dịch của họ. Đáng chú ý, các tác giả cũng đã phân tích mô tinh hoàn của một bệnh nhân chết vì COVID-19 và cũng không tìm thấy RNA của vi-rút [31]. Trái ngược với kết quả trước đó, Li và cộng sự báo cáo phát hiện 6 mẫu tinh dịch dương tính với SARS-CoV-2 từ 38 bệnh nhân nam ở Trung Quốc có chuyển biến nặng (12/38 bệnh nhân hôn mê hoặc sắp chết) và đang hồi phục [9], cho thấy giả thuyết chúng tôi đã nêu trên là có cơ sở về việc vi-rút có thể dễ dàng vượt qua BTB khi các bệnh nặng hơn có thể tải lượng vi-rút trong máu cao. Các nghiên cứu hiện tại bị giới hạn bởi nhóm mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn. 

Tiềm ẩn nguy cơ SARS-CoV-2 ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới

Các vi sinh vật khác nhau, bao gồm một số vi khuẩn và vi-rút, có thể ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới. Do nhiễm trùng trực tiếp lên tinh hoàn dẫn đến chất lượng và số lượng tinh trùng có khả năng vận động bị giảm mạnh [32, 33]. Cho đến nay có rất nhiều loại vi-rút được phát hiện trong đường sinh sản nam và đã được chứng minh có tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản nam giới và ảnh hưởng đến chất lượng tinh dịch như chỉ ra ở Hình 3. Sự ảnh hưởng vi-rút đến chức năng sinh sản của nam giới cơ bản có thể được tóm tắt như sau: (i) sự xâm nhập trực tiếp của vi-rút vào tế bào mầm và sự lây lan vi-rút qua đường tình dục; (ii) vi-rút ảnh hưởng đến chức năng của hệ nội tiết sinh sản nam; (iii) phản ứng viêm gây ra do nhiễm trùng thứ phát ảnh hưởng nghiêm trọng đến tinh hoàn; và (iv) các cơn sốt do nhiễm vi-rút gây trở ngại cho sinh lý sinh sản bình thường. Bên cạnh đó, hệ thống sinh sản của nam giới cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm vi-rút do tác dụng gây độc lên tuyến sinh dục của thuốc, chẳng hạn như glucocorticoid và interferon [34, 35]. phát hiện bất kỳ vật chất di truyền nào của SARS-CoV-2 [29]. Tuy nhiên, những người đàn ông mắc COVID-19 trong nghiên cứu này có nhiều khả năng có các triệu chứng nhẹ trong khi số lượng vi-rút trong máu hoặc một ngưỡng vi-rút nhất định thấp sẽ rất khó vượt qua BTB như là sự giải thích hợp lý [30]. Các triệu chứng bệnh nặng hơn thường có liên quan đến tải lượng cao của vi-rút như đã được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu trước đây. Song và cộng sự đã phân tích 12 bệnh nhân nam mắc COVID-19 ở giai đoạn phục hồi, cho thấy không phát hiện bất kỳ RNA của vi-rút trong mẫu tinh dịch của họ. Đáng chú ý, các tác giả cũng đã phân tích mô tinh hoàn của một bệnh nhân chết vì COVID-19 và cũng không tìm thấy RNA của vi-rút [31]. Trái ngược với kết quả trước đó, Li và cộng sự báo cáo phát hiện 6 mẫu tinh dịch dương tính với SARS-CoV-2 từ 38 bệnh nhân nam ở Trung Quốc có chuyển biến nặng (12/38 bệnh nhân hôn mê hoặc sắp chết) và đang hồi phục [9], cho thấy giả thuyết chúng tôi đã nêu trên là có cơ sở về việc vi-rút có thể dễ dàng vượt qua BTB khi các bệnh nặng hơn có thể tải lượng vi-rút trong máu cao. Các nghiên cứu hiện tại bị giới hạn bởi nhóm mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn. Tiềm ẩn nguy cơ SARS-CoV-2 ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới Các vi sinh vật khác nhau, bao gồm một số vi khuẩn và vi-rút, có thể ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới. Do nhiễm trùng trực tiếp lên tinh hoàn dẫn đến chất lượng và số lượng tinh trùng có khả năng vận động bị giảm mạnh [32, 33]. Cho đến nay có rất nhiều loại vi-rút được phát hiện trong đường sinh sản nam và đã được chứng minh có tác động tiêu cực đến khả năng sinh sản nam giới và ảnh hưởng đến chất lượng tinh dịch như chỉ ra ở Hình 3. Sự ảnh hưởng vi-rút đến chức năng sinh sản của nam giới cơ bản có thể được tóm tắt như sau: (i) sự xâm nhập trực tiếp của vi-rút vào tế bào mầm và sự lây lan vi-rút qua đường tình dục; (ii) vi-rút ảnh hưởng đến chức năng của hệ nội tiết sinh sản nam; (iii) phản ứng viêm gây ra do nhiễm trùng thứ phát ảnh hưởng nghiêm trọng đến tinh hoàn; và (iv) các cơn sốt do nhiễm vi-rút gây trở ngại cho sinh lý sinh sản bình thường. Bên cạnh đó, hệ thống sinh sản của nam giới cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm vi-rút do tác dụng gây độc lên tuyến sinh dục của thuốc, chẳng hạn như glucocorticoid và interferon [34, 35].

Nhiều phân tích tin sinh học cho thấy sự phân bố của thụ thể ACE2 ở tế bào tinh hoàn [24, 36, 37]. Mặc dù SARS-CoV-2 và SARS-CoV-1 có protein gai (S) giống nhau, nhưng sự xâm nhập vào tế bào chủ của vi-rút SARS-CoV-2 phụ thuộc hoàn toàn vào việc nhận biết thụ thể ACE2 bởi protein S của vi-rút [38], và SARS-CoV-2 có ái lực với thụ thể ACE2 cao hơn so với SARS-CoV-1 [39]. Trong tinh hoàn, ACE2 biểu hiện chủ yếu ở các tế bào SC, LC và tế bào sinh tinh [37]. Sự biểu hiện của ACE2 trong các tế bào tinh hoàn thay đổi theo độ tuổi và được ghi nhận cao nhất ở độ tuổi 30 [24, 36]. Do đó, tinh hoàn là mục tiêu tiềm ẩn của SARS-CoV-2 và có thể ảnh hưởng bất lợi đến khả năng sinh sản của nam giới từ khi các tế bào tinh dịch, tinh trùng là nơi biểu hiện ACE2 cao. Điều thú vị là sự gắn kết của SARS-CoV-2 với ACE2 có thể ảnh hưởng lên sự điều hòa của angiotensin II, có thể gây ra những tác động xấu đến khả năng sinh sản của nam giới [40, 41]. Do đó, các nghiên cứu gần đây đã cho thấy sự hiện diện của vi-rút SARS-CoV-2 trong cả các mô tinh hoàn [42, 43] và tinh dịch [9]. Đặc biệt, sự nhiễm SARS-CoV-2 ảnh hưởng đến chức năng sinh sản ở nam giới bước đầu cũng được chứng minh liên quan đến sự thay đổi như: sự bất thường hormone giới tính [44-47], sự viêm tinh hoàn [4, 43, 48] và sự bất thường các thông số của tinh dịch [38, 44]. Cho đến nay, mặc dù các nghiên cứu đánh giá chất lượng tinh dịch trong sự hiện diện của SARS-CoV-2 ở những người đàn ông bị nhiễm bệnh hoặc đã hồi phục còn sơ khai và bao gồm cả số lượng hạn chế người tham gia, nhưng các dấu hiệu của bệnh viêm đường sinh dục ở nam được cho là có liên quan chặt chẽ đến mức độ bệnh COVID-19 [49]. Từ các nghiên cứu hiện tại về SARS-CoV-2 và bằng chứng cho thấy cơ chế xâm nhập của các vi-rút khác làm ảnh hưởng bất lợi đến quá trình sinh sản của nam giới, tiềm ẩn mà SARS-CoV-2 ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới cần được quan tâm nghiên cứu thêm. Bên cạnh đó, thông tin chi tiết về thời gian tồn tại và tác động của vi-rút cần được nghiên cứu thêm. Mặc dù các kết quả nghiên cứu lâm sàng bước đầu có sự không nhất quán nhưng chúng ta không thể phủ nhận nguy cơ xâm nhập tiềm tàng của SARS-CoV-2 vào tinh dịch, dù là xác suất nhỏ nhưng không thể chấp nhận trong bối cảnh nhiều cặp vợ chồng khỏe mạnh phải điều trị vô sinh. Do đó, Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM) và Hiệp hội Công nghệ hỗ trợ Sinh sản (SART) đã đưa ra cảnh báo đối với các bậc cha mẹ tương lai, bênh nhân ART, người hiến tặng giao tử và người mang thai khi nhiễm SARS-CoV-2 phải tránh mang thai hoặc không được tham gia bất kỳ chương trình hỗ trợ sinh sản nào [50]. Dựa trên những lưu ý và khuyến cáo đã đề cập ở trên, bệnh nhân đang hồi phục sau khi nhiễm SARS-CoV-2 nên theo dõi chức năng tinh hoàn, bao gồm cả nồng độ testosterone và tinh trùng. Tóm lại, bệnh nhân COVID-19 trong độ tuổi sinh sản nên được theo dõi cẩn thận về chức năng sinh sản và các thông số tinh dịch trước khi tính đến chuyện có con. 

Kết luận

Mối đe dọa lâu dài đối với sức khỏe cộng đồng do COVID-19 gây ra, và sự ảnh hưởng của tác nhân nhiễm trùng SARS-CoV-2 lên chức năng sinh sản của nam giới cần được điều tra một cách có hệ thống. Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu hiện tại nêu trên về tiềm năng lây nhiễm và tác động của SARS-CoV-2 đối với chức năng sinh sản của nam giới là rất đáng quan tâm. Sự hình thành cơn bão cytokine do SARS-CoV-2 gây ra dường như là tác động bất lợi chủ yếu của COVID-19 đối với tinh hoàn của nam giới. Sự biểu hiện cao của ACE2 và TMPRSS2 trong tinh hoàn như là yếu tố dẫn đường cho sự xâm nhập của SARS-CoV-2, tác động bất lợi đến BTB gây nên tình trạng viêm tinh hoàn thứ phát nặng. Những tổn thương sau đó của tế bào mầm và tế bào xen kẽ sẽ tác động xấu đến quá trình sinh tinh và sản xuất hormone trong tinh hoàn. Do đó, việc chẩn đoán, phát hiện SARS-CoV-2 ở tinh dịch sớm được đề xuất gần đây [7, 8] sẽ giúp việc đánh giá khả năng sinh sản và tư vấn trước khi mang thai là rất quan trọng đối với những bệnh nhân đang dưỡng bệnh. Cuối cùng, cơ chế có thể gây ra viêm tinh hoàn do SARS-CoV-2 và đường lây truyền tiềm năng của vi-rút được đề xuất, làm dấy lên lo ngại về sức khỏe sinh sản nam giới trong bối cảnh số lượng bệnh nhân COVID-19 tăng vọt.

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

COVID-19: Coronavirus disease 2019

SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

ACE2: Angiotensin-converting enzyme 2

TMPRSS2: transmembrane Serine Protease 2

RNA ‐ Seq: RNA-sequencing

mRNA: messenger RN

BSG: Basigin 

CD147: cluster of differentiation

BTB: blood-testis barrier 

ASRM: American Society for Reproductive Medicine

SART: Society for Assisted Reproductive Technology

CMV: cytomegalovirus

EBV: Epstein-Barr virus

HBV: hepatitis B virus

HCV: hepatitis C virus

HHV: human herpesvirus

HIV: human immunodeficiency virus

HPV: human papillomavirus

HSV: herpes simplex virus

HTLV: human T-lymphotropic virus

VZV: varicella-zoster virus

ZIKV: Zika virus.

Tài liệu tham khảo

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R et al: A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. New England Journal of Medicine 2020, 382(8):727-733.
2. Mishra S, Mindermann S, Sharma M, Whittaker C, Mellan TA, Wilton T, Klapsa D, Mate R, Fritzsche M, Zambon M et al: Changing composition of SARS-CoV-2 lineages and rise of Delta variant in England. EClinicalMedicine 2021, 39.
3. Gralinski L, Menachery V: Return of the coronavirus: 2019-nCoV. Viruses 2020, 12.
4. Li H, Xiao X, Zhang J, Zafar MI, Wu C, Long Y, Lu W, Pan F, Meng T, Zhao K et al: Impaired spermatogenesis in COVID-19 patients. EClinicalMedicine 2020, 28.
5. Zhang Y, Zheng L, Liu L, Zhao M, Xiao J, Zhao Q: Liver impairment in COVID-19 patients: A retrospective analysis of 115 cases from a single centre in Wuhan city, China. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2020, 40(9):2095-2103.
6. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X: COVID-19 and the cardiovascular system. Nature reviews Cardiology 2020, 17(5):259-260.
7. Van Vo G, Bagyinszky E, Park YS, Hulme J, An SSA: SARS-CoV-2 (COVID-19): Beginning to Understand a New Virus. Advances in experimental medicine and biology 2021, 1321:3-19.
8. Vo VG, Bagyinszky E, Shim K, Park YS, An SSA: Additional diagnostic testing of the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2). Molecular & Cellular Toxicology 2020, 16(4):355-357.
9. Li D, Jin M, Bao P, Zhao W, Zhang S: Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open 2020, 3(5):e208292-e208292.
10. Shastri A, Wheat J, Agrawal S, Chaterjee N, Pradhan K, Goldfinger M, Kornblum N, Steidl U, Verma A, Shastri J: Delayed clearance of SARS-CoV2 in male compared to female patients: High ACE2 expression in testes suggests possible existence of gender-specific viral reservoirs. medRxiv 2020:2020.2004.2016.20060566.
11. Dutta S, Sengupta P: SARS-CoV-2 and Male Infertility: Possible Multifaceted Pathology. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif) 2021, 28(1):23-26.
12. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, Curtis HJ, Mehrkar A, Evans D, Inglesby P et al: Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020, 584(7821):430-436.
13. Takahashi T, Ellingson MK, Wong P, Israelow B, Lucas C, Klein J, Silva J, Mao T, Oh JE, Tokuyama M et al: Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature 2020, 588(7837):315-320.
14. Guan W-j, Ni Z-y, Hu Y, Liang W-h, Ou C-q, He J-x, Liu L, Shan H, Lei C-l, Hui DSC et al: Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New England Journal of Medicine 2020, 382(18):1708-1720.
15. Silber S: Histology of the Testis and Spermatogenesis. In: Fundamentals of Male Infertility. Edited by Silber S. Cham: Springer International Publishing; 2018: 29-37.
16. Deen GF, Broutet N, Xu W, Knust B, Sesay FR, McDonald SLR, Ervin E, Marrinan JE, Gaillard P, Habib N et al: Ebola RNA Persistence in Semen of Ebola Virus Disease Survivors - Final Report. The New England journal of medicine 2017, 377(15):1428-1437.
17. Paoli D, Pallotti F, Turriziani O, Mazzuti L, Antonelli G, Lenzi A, Lombardo F: SARS-CoV-2 presence in seminal fluid: Myth or reality. Andrology 2021, 9(1):23-26.
18. Mate SE, Kugelman JR, Nyenswah TG, Ladner JT, Wiley MR, Cordier-Lassalle T, Christie A, Schroth GP, Gross SM, Davies-Wayne GJ et al: Molecular Evidence of Sexual Transmission of Ebola Virus. The New England journal of medicine 2015, 373(25):2448-2454.
19. Foy BD, Kobylinski KC, Chilson Foy JL, Blitvich BJ, Travassos da Rosa A, Haddow AD, Lanciotti RS, Tesh RB: Probable non-vector-borne transmission of Zika virus, Colorado, USA. Emerging infectious diseases 2011, 17(5):880-882.
20. Ling Y, Xu SB, Lin YX, Tian D, Zhu ZQ, Dai FH, Wu F, Song ZG, Huang W, Chen J et al: Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chinese medical journal 2020, 133(9):1039-1043.
21. Xie C, Jiang L, Huang G, Pu H, Gong B, Lin H, Ma S, Chen X, Long B, Si G et al: Comparison of different samples for 2019 novel coronavirus detection by nucleic acid amplification tests. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases 2020, 93:264-267.
22. Song J, Li Y, Huang X, Chen Z, Li Y, Liu C, Chen Z, Duan X: Systematic analysis of ACE2 and TMPRSS2 expression in salivary glands reveals underlying transmission mechanism caused by SARS-CoV-2. J Med Virol 2020, 92(11):2556-2566.
23. Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D: Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. J Med Virol 2020, 92(6):589-594.
24. Liu X, Chen Y, Tang W, Zhang L, Chen W, Yan Z, Yuan P, Yang M, Kong S, Yan L et al: Single-cell transcriptome analysis of the novel coronavirus (SARS-CoV-2) associated gene ACE2 expression in normal and non-obstructive azoospermia (NOA) human male testes. Science China Life sciences 2020, 63(7):1006-1015.
25. Corona G, Baldi E, Isidori AM, Paoli D, Pallotti F, De Santis L, Francavilla F, La Vignera S, Selice R, Caponecchia L et al: SARS-CoV-2 infection, male fertility and sperm cryopreservation: a position statement of the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) (Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità). Journal of endocrinological investigation 2020, 43(8):1153-1157.
26. Tian Y, Zhou LQ: Evaluating the impact of COVID-19 on male reproduction. Reproduction (Cambridge, England) 2021, 161(2):R37-r44.
27. Machado B, Barcelos Barra G, Scherzer N, Massey J, Dos Santos Luz H, Henrique Jacomo R, Herinques Santa Rita T, Davis R: Presence of SARS-CoV-2 RNA in Semen-Cohort Study in the United States COVID-19 Positive Patients. Infect Dis Rep 2021, 13(1):96-101.
28. Guo L, Zhao S, Li W, Wang Y, Li L, Jiang S, Ren W, Yuan Q, Zhang F, Kong F et al: Absence of SARS-CoV-2 in semen of a COVID-19 patient cohort. Andrology 2021, 9(1):42-47.
29. Paoli D, Pallotti F, Colangelo S, Basilico F, Mazzuti L, Turriziani O, Antonelli G, Lenzi A, Lombardo F: Study of SARS-CoV-2 in semen and urine samples of a volunteer with positive naso-pharyngeal swab. Journal of endocrinological investigation 2020, 43(12):1819-1822.
30. Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, Peiris M, Poon LLM, Zhang W: Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. The Lancet Infectious diseases 2020, 20(6):656-657.
31. Song C, Wang Y, Li W, Hu B, Chen G, Xia P, Wang W, Li C, Diao F, Hu Z et al: Absence of 2019 novel coronavirus in semen and testes of COVID-19 patients†. Biology of reproduction 2020, 103(1):4-6.
32. Farsimadan M, Motamedifar M: Bacterial infection of the male reproductive system causing infertility. Journal of reproductive immunology 2020, 142:103183.
33. Dejucq N, Jégou B: Viruses in the mammalian male genital tract and their effects on the reproductive system. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR 2001, 65(2):208-231 ; first and second pages, table of contents.
34. Drobnis EZ, Nangia AK: Immunosuppressants and Male Reproduction. Advances in experimental medicine and biology 2017, 1034:179-210.
35. Li R, Yin T, Fang F, Li Q, Chen J, Wang Y, Hao Y, Wu G, Duan P, Wang Y et al: Potential risks of SARS-CoV-2 infection on reproductive health. Reproductive biomedicine online 2020, 41(1):89-95.
36. Shen Q, Xiao X, Aierken A, Yue W, Wu X, Liao M, Hua J: The ACE2 expression in Sertoli cells and germ cells may cause male reproductive disorder after SARS-CoV-2 infection. Journal of cellular and molecular medicine 2020, 24(16):9472-9477.
37. Wang Z, Xu X: scRNA-seq Profiling of Human Testes Reveals the Presence of the ACE2 Receptor, A Target for SARS-CoV-2 Infection in Spermatogonia, Leydig and Sertoli Cells. Cells 2020, 9(4).
38. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A et al: SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020, 181(2):271-280.e278.
39. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham BS, McLellan JS: Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science (New York, NY) 2020, 367(6483):1260-1263.
40. Welter H, Huber A, Lauf S, Einwang D, Mayer C, Schwarzer JU, Köhn FM, Mayerhofer A: Angiotensin II regulates testicular peritubular cell function via AT1 receptor: a specific situation in male infertility. Molecular and cellular endocrinology 2014, 393(1-2):171-178.
41. Aitken RJ: COVID-19 and human spermatozoa-Potential risks for infertility and sexual transmission? Andrology 2021, 9(1):48-52.
42. Bian X-W, Team C-P: Autopsy of COVID-19 patients in China. Natl Sci Rev 2020, 7(9):1414-1418.
43. Yang M, Chen S, Huang B, Zhong JM, Su H, Chen YJ, Cao Q, Ma L, He J, Li XF et al: Pathological Findings in the Testes of COVID-19 Patients: Clinical Implications. European urology focus 2020, 6(5):1124-1129.
44. Ma L, Xie W, Li D, Shi L, Ye G, Mao Y, Xiong Y, Sun H, Zheng F, Chen Z et al: Evaluation of sex-related hormones and semen characteristics in reproductive-aged male COVID-19 patients. J Med Virol 2021, 93(1):456-462.
45. Rastrelli G, Di Stasi V, Inglese F, Beccaria M, Garuti M, Di Costanzo D, Spreafico F, Greco GF, Cervi G, Pecoriello A et al: Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients. Andrology 2021, 9(1):88-98.
46. Salciccia S, Del Giudice F, Gentile V, Mastroianni CM, Pasculli P, Di Lascio G, Ciardi MR, Sperduti I, Maggi M, De Berardinis E et al: Interplay between male testosterone levels and the risk for subsequent invasive respiratory assistance among COVID-19 patients at hospital admission. Endocrine 2020, 70(2):206-210.
47. Schroeder M, Schaumburg B, Müller Z, Parplys A, Jarczak D, Nierhaus A, Kloetgen A, Schneider B, Peschka M, Stoll F et al: Sex hormone and metabolic dysregulations are associated with critical illness in male Covid-19 patients. medRxiv 2020:2020.2005.2007.20073817.
48. Duarte-Neto AN, Monteiro RAA, da Silva LFF, Malheiros D, de Oliveira EP, Theodoro-Filho J, Pinho JRR, Gomes-Gouvêa MS, Salles APM, de Oliveira IRS et al: Pulmonary and systemic involvement in COVID-19 patients assessed with ultrasound-guided minimally invasive autopsy. Histopathology 2020, 77(2):186-197.
49. Gacci M, Coppi M, Baldi E, Sebastianelli A, Zaccaro C, Morselli S, Pecoraro A, Manera A, Nicoletti R, Liaci A et al: Semen impairment and occurrence of SARS-CoV-2 virus in semen after recovery from COVID-19. Human Reproduction 2021, 36(6):1520-1529.
50. Cardona Maya WD, Du Plessis SS, Velilla PA: SARS-CoV-2 and the testis: similarity with other viruses and routes of infection. Reproductive biomedicine online 2020, 40(6):763-764.