Các liệu pháp tiềm năng trong điều trị virus SARS-CoV-2

Nguyễn Tân Tiến, Đoàn Đức Thế Anh, TS. Vòng Bính Long,
Khoa Kỹ thuật Y sinh, Trường Đại học Quốc tế ĐHQG-HCM
---------

I. TÓM TẮT

Đại dịch bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19) gây hội chứng hô hấp cấp tính đã tạo ra một thách thức chưa từng có trong việc xác định các loại thuốc hiệu quả để phòng ngừa và điều trị. Chúng ta cần có thêm bằng chứng lâm sàng chính xác về các phương pháp điều trị y tế hiệu quả đối với căn bệnh này, mặc dù vẫn còn một số vấn đề tồn đọng ở các nghiên cứu hiện tại như liều điều trị thích hợp, tác dụng phụ cũng như cỡ mẫu nhỏ. Hiện tại thì chưa có liệu pháp điều trị hiệu quả nào được chứng minh cho loại virus này. Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu đã cho thấy một số thuốc tiềm năng trong điều trị lâm sàng và cho kết quả khả quan, một số thì không cho thấy hiệu quả đáng kể. Ngoài ra, bài báo cáo này cũng mô tả một số liệu pháp hỗ trợ điều trị đang được nghiên cứu để có thể tìm ra phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho đại dịch COVID-19.

Từ khóa: COVID-19, thuốc điều trị, vaccine, coronavirus, viêm phổi, SARS-CoV-2

II. MỞ ĐẦU

Đại dịch toàn cầu của bệnh coronavirus mới 2019 (COVID-19) do coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng bắt đầu ở Vũ Hán (Trung Quốc) vào tháng 12/2019 và từ đó đã lan rộng ra toàn thế giới. Kể từ ngày 5/4/2020, đã có hơn 1,2 triệu trường hợp được báo cáo và 69.000 trường hợp tử vong ở hơn 200 quốc gia. Beta-coronavirus cũng thuộc nhóm coronavirus cùng với virus hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS-CoV) và virus hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV); dựa trên sự tương đồng về mặt di truyền, nó có thể có nguồn gốc từ dơi và lây lan từ vật chủ sang người. Bộ gen của virus SARS-CoV-2 được giải trình tự nhanh chóng để cho phép xét nghiệm chẩn đoán, theo dõi dịch tễ học, phát triển phòng ngừa và các chiến lược trị liệu. Hiện nay, thế giới đã bước đầu thành công trong nỗ lực phát triển vaccine chống lại virus SARS-CoV2. Tuy nhiên, việc tìm kiếm các giải pháp điều trị vẫn đang được nghiên cứu. Hơn một năm rưỡi sau đại dịch bùng phát, rất ít phương pháp điều trị cho COVID-19 được chứng minh và những liệu pháp có sẵn dường như chỉ có tác động khiêm tốn đối với tiến trình của bệnh. Mặc dù, ở các quốc gia phát triển đã đạt tỷ lệ tiêm phòng đủ cao để tạo khả năng miễn dịch cộng đồng hiệu quả, nhưng nhu cầu về các liệu pháp điều trị vẫn rất cần thiết. Bởi vì, virus này đang hoành hành ở một số quốc gia bị hạn chế về khả năng tiếp cận với vaccine, trong đó có Việt Nam. Do rất khó đạt miễn dịch cộng đồng cho cả nhân loại, nên việc lây lan và xuất hiện đột biến mới ở virus có thể vẫn xảy ra, vì vậy việc chấm dứt dịch bệnh triệt để còn nhiều khó khăn. Một số nước trên thế giới đã thử nghiệm các loại thuốc được cho là có thể giúp những người mắc bệnh COVID-19 sớm giảm tiến triển bệnh và giảm tỷ lệ tử vong. Các liệu pháp chữa trị mới cũng sẽ là một chìa khóa quan trọng để chấm dứt SARS-CoV-2 ngay cả khi virus này xuất hiện đột biến mới. Có một lý do khác để tiếp tục nghiên cứu các liệu pháp điều trị mới đó là SARS-CoV-2 hiện đã là loại coronavirus thứ ba có nguồn gốc từ động vật và lây sang người trong 20 năm qua. Hiện nay đã có một vài ứng cử viên tiềm năng cho điều trị SARS-CoV2, đã và đang được thử nghiệm lâm sàng, chi tiết sẽ được bàn luận trong bài báo này.

III. NHỮNG THÁCH THỨC TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ SARS-COV-2

Ngoài thách thức khoa học do hiểu biết hạn chế của chúng ta về sinh học và sinh lý bệnh của virus SARS-CoV-2, còn có nhiều thách thức xã hội, thực tiễn và hậu cần. Nghiên cứu thuốc điều trị thông thường có thể mất đến một thập kỷ. Trong cơn đại dịch này, với hàng trăm nghìn người chết chỉ trong vài tháng, vì thế không có đủ thời gian để tìm ra và phát triển các loại thuốc chữa trị mới. Hầu hết các nghiên cứu tập trung việc xác định các loại thuốc hiện có trên thị trường hoặc các thuốc chỉ định cho bệnh khác, được cho là có thể có hiệu quả chống lại COVID-19. Bằng cách tận dụng các loại thuốc đã có từ trước với các dữ liệu dược động học, dược lý học và độc học đã biết, giúp đẩy nhanh quá trình cho ra thuốc đặc trị SARS-CoV2. 

Khi một ứng cử viên thuốc có khả năng chữa trị được chọn, việc cần nghiên cứu là tìm ra liều lượng, chế độ dùng thuốc và thời gian điều trị được sử dụng hiệu quả nhất. Thông thường, chúng được xác định trong các thử nghiệm thông qua nghiên cứu dược động học và dược lực học của một loại thuốc cũng như các tiêu chí lâm sàng. Việc thử nghiệm in vitro và in vivo về hiệu quả kháng virus, phạm vi liều điều trị cũng như độ an toàn rất cần thiết cho điều trị lâm sàng. Đáng chú ý, khó khăn ở đây là việc không có phác đồ liều điều trị tối ưu cho COVID-19 có thể dẫn đến âm tính giả ở hiệu quả điều trị. Ngoài ra, việc thiếu kiến ​​thức về động lực học của virus SARS-CoV-2 và sự tiến triển của bệnh dẫn đến khoảng thời gian dùng thuốc điều trị không được xác định rõ, có khả năng dẫn đến nhận định chưa chính xác. 

Khó khăn tiếp theo là các thử nghiệm lâm sàng cần được xem xét lại trên cơ sở khoa học và đạo đức trước khi chúng được tiến hành. Quy trình xem xét và phê duyệt Thuốc Mới nghiên cứu (IND) là tiêu chuẩn cho các loại thuốc bước vào giai đoạn lâm sàng. Quá trình đánh này thường mất vài tháng và có sự tham gia của các cơ quan quản lý quốc gia. Do áp lực về thời gian và tỷ lệ bệnh thay đổi nhanh chóng, cần phải nhanh chóng xem xét và phê duyệt theo quy định đối với IND. Mặc dù vậy, một số loại thuốc COVID-19 đang nghiên cứu trên thế giới chỉ cần trải qua một vài đánh giá của tổ chức địa phương hoặc ủy ban y đức phê duyệt thì đã có thể bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng. Điều này sẽ rất tốt trong cuộc khủng hoảng này, tuy nhiên, các nguy cơ tiềm ẩn có thể xảy ra vì không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, lựa chọn đối tượng bệnh nhân không đầy đủ và không đủ số lượng bệnh nhân.

IV. ĐÁNH GIÁ VỀ MỐT SỐ THUỐC TIỀM NĂNG

Các thuốc đã được dùng để điều trị dịch SARS và MERS là những ứng viên tiềm năng để điều trị cho COVID-19. Đáng chú ý, rất nhiều thuốc đã được thí nghiệm in vitro đối với virus SARS và MERS có những hiệu quả rõ ràng ở những thời điểm mà hai cơn dịch này bùng phát, với hiệu quả không nhất quán. Thêm vào đó, các phân tích tổng hợp các nghiên cứu điều trị SARS và MERS cũng chưa đưa ra một kết quả đặc hiệu nào trong các phác đồ điều trị cụ thể. Mặc dù vậy, các thí nghiệm in vitro hay kết quả lâm sàng được thảo luận dưới đây của một số loại thuốc đã được công bố vẫn sẽ đem lại một giải pháp hứa hẹn, tiềm năng cho thuốc điều trị COVID-19.

1. Chloroquine và hydroxychloroquine

Chloroquine và hydroxychloroquine từ lâu đã được sử dụng trong việc phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét và điều trị các bệnh viêm mạn tính bao gồm lupus ban đỏ và viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chính của chloroquine và hydroxychloroquine là ngăn chặn virus xâm nhập tế bào qua ức chế quá trình các thụ thể của vật chủ glycosyl hóa, quá trình phân giải protein và axit hóa nội bào (Hình 1). Nhóm thuốc này cũng có tác dụng điều hòa miễn dịch thông qua giảm lượng cytokine được sản xuất cũng như ức chế sự tự thực bào và hoạt động lysosome trong tế bào. 

Chloroquine ức chế virus SARS-CoV-2 in vitro với nồng độ đạt nửa hiệu quả tối đa (EC50) cực thấp. Bên cạnh đó, hydroxychloroquine có hoạt tính với EC50 thấp hơn đối với virus SARS-CoV-2 so với chloroquine sau 24 giờ tăng trưởng (hydroxychloroquine: EC50 = 6.14 μM và chloroquine: EC50 = 23,90 μM). Một bản báo cáo tóm tắt từ Trung Quốc cho biết chloroquine đã được sử dụng thành công để điều trị hơn 100 trường hợp mắc bệnh COVID-19, thông qua kết quả X quang, sự tăng cường khả năng thanh thải virus và giảm sự tiến triển của bệnh đã được ghi nhận. Tuy nhiên, thiết kế thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu kết quả vẫn chưa được trình bày hoặc công bố để xem xét chính xác. Một nghiên cứu khác không ngẫu nhiên gần đây của Pháp trên 36 bệnh nhân (20 người trong nhóm hydroxychloroquine và 16 người trong nhóm chứng) đã cho thấy sự thanh thải virus được cải thiện với hydroxychloroquine (liều 200mg, uống mỗi 8 giờ) so với bệnh nhân đối chứng được chăm sóc hỗ trợ. Độ thanh thải virus ở ngày thứ 6, được đo bằng gạc mũi họng, lần lượt là 70% (14/20 bệnh nhân) so với 12,5% (2/16 bệnh nhân) đối với nhóm hydroxychloroquine và nhóm chứng (P = 0,001). Các tác giả cũng báo cáo rằng việc bổ sung azithromycin với hydroxychloroquine ở 6 bệnh nhân dẫn đến sự thanh thải virus vượt trội về số lượng (6/6, 100%) so với đơn trị liệu hydroxychloroquine (8/14, 57%). Mặc dù có những kết quả đầy hứa hẹn, nghiên cứu này có một số hạn chế lớn: cỡ mẫu nhỏ (chỉ có 20 người ở nhóm điều trị và trong đó chỉ có 6 người nhận hydroxychloroquine và azithromycin). 

Liều lượng chloroquine để điều trị COVID-19 bao gồm 500mg uống một lần hoặc hai lần mỗi ngày. Tuy nhiên, một số ít dữ liệu liên quan đến liều lượng tối ưu để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả điều trị của chloroquine. Khuyến cáo về liều lượng hydroxychloroquine cho bệnh lupus ban đỏ nói chung là 400mg cho liều uống mỗi ngày. Tuy nhiên, một nghiên cứu mô hình dược động học dựa trên sinh lý học đã khuyến cáo rằng chế độ dùng thuốc tối ưu cho hydroxychloroquine trong điều trị COVID-19 là liều 400mg dùng 2 lần/ngày, sau đó là 200mg dùng 2 lần/ngày. Ngược lại, các khuyến nghị thay thế được đưa ra cho tổng liều 600mg hàng ngày dựa trên độ an toàn cũng như kết quả lâm sàng đối với bệnh Whipple. Tuy nhiên, vẫn cần có các nghiên cứu chi tiết hơn để xác định liều tối ưu để điều trị COVID-19. Chloroquine và hydroxychloroquine được dung nạp tương đối tốt như đã được chứng minh qua nhiều kết quả điều trị ở bệnh nhân lupus ban đỏ và sốt rét. Tuy nhiên, vẫn có các tác dụng phụ hiếm gặp và nghiêm trọng xảy ra, bao gồm ảnh hưởng nhịp tim, hạ đường huyết, ảnh hưởng thần kinh và bệnh võng mạc. Mặc dù vậy, không có tác dụng phụ lớn nào được báo cáo đối với chloroquine ở liều lượng và thời lượng được đề xuất cho điều trị COVID-19. Sử dụng chloroquine và hydroxychloroquine trong thai kỳ thường được coi là an toàn. Một đánh giá của 12 nghiên cứu bao gồm 588 bệnh nhân dùng chloroquine hoặc hydroxychloroquine trong thời kỳ mang thai không thấy có độc tính đối với trẻ sơ sinh.

2. Lopinavir/Ritonavir và các thuốc kháng retrovirus khác

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt lopinavir và ritonavir, phối hợp cho đường uống để điều trị HIV, loại thuốc này đã chứng minh hoạt tính in vitro chống lại các coronavirus mới thông qua ức chế enzyme 3-hymotrypsin-like protease (3CLPro), là một loại enzyme cần thiết cho quá trình sao chép RNA của virus (Hình 2). Hiện nay có khá ít kết quả in vitro chống lại SARS-CoV-2 được công bố cho lopinavir/ritonavir. Thêm vào đó, các đánh giá về lopinavir/ritonavir trong điều trị SARS và MERS cho thấy các nghiên cứu hiện nay còn hạn chế, với hầu hết các nghiên cứu này đều đang thực hiện cho điều trị SARS. Các nghiên cứu lâm sàng về SARS có liên quan việc giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ đặt nội khí quản, tuy nhiên, vì một số nguyên nhân khác ngăn cản các kết luận cuối cùng. Thời điểm dùng thuốc trong giai đoạn nhân đôi của virus (7-10 ngày đầu) dường như rất quan trọng vì việc bắt đầu điều trị muộn với lopinavir/ritonavir không khác biệt ở kết quả lâm sàng. 

Các báo cáo ban đầu về lopinavir/ritonavir trong điều trị COVID-19 chủ yếu là các báo cáo về các trường hợp và nghiên cứu nhỏ, không ngẫu nhiên, do đó khó xác định chắc chắn hiệu quả điều trị trực tiếp của lopinavir/ritonavir. Gần đây, Cao và các cộng sự đã báo cáo kết quả của một nghiên cứu ngẫu nhiên nhằm so sánh hiệu quả điều trị của lopinavir/ritonavir so với chăm sóc tiêu chuẩn ở 199 bệnh nhân với COVID-19. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể nào về độ thanh thải virus (19,2% so với 25,0%) hoặc tỷ lệ tử vong trong 28 ngày được quan sát và ghi nhận. Mặc dù việc bắt đầu điều trị chậm trễ có thể giải thích một phần sự không hiệu quả của lopinavir/ritonavir trong điều trị COVID-19, tuy nhiên một phân tích phụ không tìm thấy thời gian ngắn hơn có ý nghĩa cải thiện kết quả lâm sàng so với những bệnh nhân được điều trị trong vòng 12 ngày. Mặc dù các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được bổ sung của lopinavir/ritonavir vẫn đang được thực hiện thì kết quả hiện tại cho thấy vai trò hạn chế của lopinavir/ritonavir trong điều trị COVID-19. Chế độ dùng thuốc lopinavir/ritonavir được nghiên cứu và sử dụng phổ biến nhất để điều trị COVID-19 là 400mg hoặc 100mg dùng 2 lần/ngày trong tối đa 14 ngày. Do các tương tác giữa thuốc và thuốc là đáng kể và các tác dụng phụ của thuốc, cần phải xem xét cẩn thận các thuốc dùng đồng thời và theo dõi nếu thuốc này được sử dụng. Tác dụng ngoại ý của lopinavir/ritonavir bao gồm suy tiêu hóa như buồn nôn và tiêu chảy (lên đến 28%) và độc gan (2% -10%). Ở những bệnh nhân COVID-19, những tác dụng ngoại ý này có thể trầm trọng hơn khi điều trị kết hợp hoặc nhiễm virus vì khoảng 20% ​​đến 30% bệnh nhân có enzyme transaminase tăng cao khi mắc COVID-19. Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng gần đây cho thấy khoảng 50% bệnh nhân được điều trị bằng lopinavir/ritonavir đã gặp tác dụng phụ và 14% bệnh nhân ngừng điều trị do tác dụng phụ ở đường tiêu hóa. Thêm vào đó, tình trạng viêm nhiễm do thuốc đặc biệt được quan tâm vì nó có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương gan do COVID-19. Quan trọng hơn nữa, sự tăng enzyme alanin transaminase là một tiêu chí để loại trừ lopinavir/ritonavir trong việc thử nghiệm điều trị COVID-19, có nghĩa là bệnh nhân tiếp cận loại thuốc này có thể phải đối mặt với độc tính gan do thuốc này đem lại.

3. Ribavirin

Ribavirin, một chất tương tự guanine, ức chế enzyme RNA polymerase của virus. Ribavirin có hoạt tính chống lại các virus nCoV khác nhau giúp nó trở thành một ứng cử viên để điều trị COVID-19. Tuy nhiên, hoạt tính in vitro của nó đối với virus SARS bị hạn chế và cần nồng độ cao để ức chế sự nhân lên của virus (ví dụ: 1,2g đến 2,4g uống mỗi 8 giờ) và điều trị kết hợp. Trong các nghiên cứu được ghi nhận, chưa có kết quả của việc sử dụng ribavirin qua đường mũi để điều trị nCoV, cũng như kết quả cho thấy việc sử dụng đường mũi đem lại hiệu quả điều trị hơn so với đường ruột hoặc đường tiêm tĩnh mạch.

Do kết quả lâm sàng còn quá ít trong việc điều trị COVID-19 bằng ribavirin nên ý nghĩa cũng như vai trò điều trị của thuốc này phải được rút ra từ những nghiên cứu cho những virus nCoV khác. Chi tiết hơn, trong điều trị MERS, ribavirin khi kết hợp điều trị cùng với interferon không cho thấy được kết quả lâm sàng hay sự thanh thải virus rõ ràng. Thêm vào đó, một số báo cáo lâm sàng của nghiên cứu áp dụng ribavirin để điều trị virus SARS cho thấy có thể xảy ra tác dụng phụ bao gồm độc tính cho máu và gan. Ribavirin gây độc tính huyết học nghiêm trọng phần lớn là do liều lượng. Liều cao khi được sử dụng trong các thử nghiệm SARS dẫn đến thiếu máu tán huyết ở hơn 60% bệnh nhân. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong thí nghiệm điều trị với virus MERS, với khoảng 40% bệnh nhân dùng ribavirin phối hợp với interferon cần truyền máu. Thêm vào đó khoảng 75% bệnh nhân dùng ribavirin điều trị virus SARS bị tăng enzyme transaminase. Một điểm đáng chú ý là ribavirin cũng là một thuốc chống chỉ định trong quá trình thai kỳ vì có thể gây dị tật bẩm sinh. Giá trị điều trị COVID-19 của ribavirin bị giới hạn bởi số lượng kết quả lâm sàng đối với các virus nCoV khác cũng như độc tính của nó. Nếu được sử dụng để điều trị thì ribavirin nên được phối hợp điều trị với các loại thuốc khác để đem lại kết quả lâm sàng tốt hơn.

4. Một số thuốc chống virus khác

Oseltamivir, một chất ức chế enzyme neuraminidase đã được phê duyệt để điều trị cúm, tuy nhiên chưa có tài liệu về hoạt tính in vitro chống lại virus SARS-CoV-2. Đợt bùng phát COVID-19 đầu tiên ở Trung Quốc đã xảy ra vào mùa cúm nên một tỷ lệ lớn bệnh nhân đã được điều trị bằng oseltamivir cho đến khi phát hiện ra virus SARS-CoV-2 là nguyên nhân trực tiếp gây ra COVID-19. Trong một số nghiên cứu lâm sàng gần đây, oseltamivir được sử dụng như một nhóm điều trị để so sánh chứ không phải là liệu trình được đề xuất cho COVID-19. Thuốc này cũng không có vai trò điều trị COVID-19 khi đã giải quyết được dịch cúm. 

Umifenovir (còn được gọi là Arbidol) là một thuốc kháng virus tái tổ hợp với cơ chế hoạt động nhắm vào tương tác giữa protein gai S với thụ thể ACE2 và ức chế nhập bào màng của vỏ virus. Thuốc này hiện đã được chấp thuận ở Nga và Trung Quốc để điều trị và dự phòng cúm và ngày càng được quan tâm để điều trị COVID-19 dựa trên kết quả in vitro chống lại virus SARS. Liều thuốc được sử dụng hiện tại là 200mg uống mỗi 8 giờ đối với bệnh cúm và đang được nghiên cứu để điều trị COVID-19 (NCT04260594). Các nghiên cứu lâm sàng của umifenovir điều trị COVID-19 ở Trung Quốc đã được thực hiện, tuy nhiên vẫn còn hạn chế về số lượng. Trong đó, một nghiên cứu không ngẫu nhiên trên 67 bệnh nhân mắc COVID-19 cho thấy điều trị bằng umifenovir trong thời gian trung bình 9 ngày có tỷ lệ tử vong thấp hơn (0% [0/36] so với 16% [5/31]) và tỷ lệ xuất viện cao hơn so với với những bệnh nhân không nhận được điều trị. Mặc dù vậy, kết quả quan sát này không thể xác định hiệu quả của umifenovir đối với điều trị COVID-19, nhưng các thí nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đang được thực hiện ở Trung Quốc để đánh giá chi tiết thêm về loại thuốc này.

Bên cạnh đó, một số loại thuốc kháng virus có tiềm năng điều trị cũng đang được thử nghiệm lâm sàng và phê duyệt khẩn cấp có thể kể đến là Molnupiravir. Đáng chú ý, loại thuốc trên thuộc nhóm kháng virus giống với remdesivir - vốn đã được phê chuẩn cho điều trị COVID-19. Điểm khác nhau về cơ chế giữa molnupiravir và redemsivir là thay vì làm chậm quá trình sao chép RNA của virus như redemsivir, thì molnupiravir sau khi được sử dụng được chuyển hóa thành các RNA “giả mạo”. Cụ thể, ở giai đoạn sao chép RNA của virus, các RNA “giả mạo” sẽ được kết hợp vào bộ gen của virus. Khi quá trình nhân đôi để tạo ra virus mới diễn ra, những thành phần RNA “giả mạo” sẽ gây ra lỗi gọi là đột biến và ức chế sự tăng sinh của virus. Các nghiên cứu in vivo và lâm sàng về cơ chế của molnupiravir cho thấy thuốc này làm tăng khả năng đột biến RNA và làm giảm sự nhân đôi của virus SARS-COV-2 trên mô hình động vật và ở người. Thuốc vẫn đang được nghiên cứu lâm sàng và có kết quả tương đối khả quan tuy nhiên cần nhiều hơn nữa những kết quả lâm sàng để kết luận hiệu quả của thuốc. Hiện tại, một số quốc gia đã bắt đầu cho phép sử dụng các loại thuốc chống virus như molnupiravir hay favipiravir cho bệnh nhân có triệu chứng nhẹ và ở mức độ vừa.

5. Các loại thuốc khác

Hai loại interferon-α và -β đã được nghiên cứu để điều trị nhóm virus nCoV, với hoạt tính của interferon-β thể hiện chống lại virus MERS. Hầu hết các nghiên cứu đã công bố đều báo cáo kết quả điều trị phối hợp với ribavirin hoặc lopinavir/ritonavir. Tương tự như các nhóm thuốc khác, việc điều trị chậm trễ có thể hạn chế hiệu quả điều trị. Do kết quả in vitro và mô hình động vật mâu thuẫn với nhau và không có các thí nghiệm lâm sàng cụ thể, nên việc sử dụng interferon để điều trị SARS-CoV-2 hiện không được khuyến cáo. Ở Trung Quốc, interferon được xem như một thuốc dùng cho liệu pháp phối hợp. Một số thuốc điều hòa miễn dịch khác thường được sử dụng cho các chỉ định chống lây nhiễm hoặc có các cơ chế được cho là ức chế SARS-CoV-2, bao gồm baricitinib, imatinib, dasatinib và cyclosporin. Tuy nhiên, không có dữ liệu hay kết quả trên động vật hay lâm sàng để khuyến cáo việc sử dụng chúng để điều trị COVID-19 và vẫn còn phải xem liệu chúng có bảo vệ cho những bệnh nhân đã dùng, cho các chỉ định khác hay không.

Nitazoxanide, là một thuốc chống giun sán, có hoạt tính kháng virus cao và tính an toàn tương đối tốt. Thêm vào đó, nitazoxanide đã chứng minh hoạt tính kháng virus in vitro chống lại MERS và SARS-CoV-2. Dù đang chờ có thêm kết quả nghiên cứu nhưng hoạt tính kháng virus cũng như tác dụng điều hòa miễn dịch và tính an toàn của nitazoxanide là những đặc điểm để có những nghiên cứu sâu hơn và có thể là một lựa chọn tiềm năng điều trị SARS-CoV-2.

Camostatmesylate, một chất đã được phê duyệt ở Nhật Bản để điều trị viêm tụy, ngăn chặn sự xâm nhập của tế bào nCoV thông qua việc ức chế enzyme serine protease của vật chủ, cụ thể là ở TMPRSS2. Cơ chế mới này cung cấp một mục tiêu cho các nghiên cứu phương pháp điều trị trong tương lai. Do SARS-CoV-2 xâm nhập tế bào vật chủ thông qua thụ thể ACE, nghiên cứu này với giả thuyết rằng liệu thuốc ức chế enzyme chuyển hoặc thuốc chặn thụ thể angiotensin có thể điều trị COVID-19 hay ngược lại, làm bệnh thêm trầm trọng. Những loại thuốc này làm thay đổi các thụ thể ACE2, về mặt lý thuyết, có thể dẫn đến kết quả xấu hơn nếu sự xâm nhập của virus được tăng cường. Ngược lại, nếu thuốc chặn thụ thể angiotensin có phong tỏa thụ thể ACE2 thì sẽ đem lại kết quả lâm sàng. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều khó khăn để xác định xem các thuốc này có tác dụng bảo vệ hoặc gây hại ở bệnh nhân COVID-19. Trong khi chờ nghiên cứu chính xác hơn, các hiệp hội lâm sàng đang khuyến nghị tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân đã từng dùng một trong các thuốc trên.

V. CÁC PHƯƠNG PHÁP HỖ TRỢ TRỊ LIỆU

Hiện tại, trong bối cảnh chưa tìm được phương pháp điều trị hữu hiệu cho virus SARS-CoV-2 thì nền tảng cơ sở để chăm sóc bệnh nhân COVID-19 vẫn là hỗ trợ trị liệu, từ quản lý bệnh nhân có triệu chứng đến hỗ trợ chăm sóc đặc biệt. Trong bài báo này, 3 liệu pháp bổ trợ được đề cập là sử dụng corticosteroid, anticytokine hoặc chất điều hòa miễn dịch và liệu pháp immunoglobulin.

1. Corticosteroid

Việc sử dụng corticosteroid nhiệm vụ chính là nhằm làm giảm phản ứng viêm ở phổi, có thể dẫn đến tổn thương phổi cấp tính và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS). Mặc dù kết quả nghiên cứu điều trị COVID-19 bằng corticosteroid còn hạn chế, hiệu quả điều trị của thuốc này ở các bệnh phổi do virus khác đã được chứng minh. Chi tiết hơn, các nghiên cứu quan sát ở bệnh nhân SARS và MERS cho thấy rằng corticosteroid không giúp cải thiện tỷ lệ sống sót nhưng đã ghi nhận được sự chậm thanh thải virus khỏi đường hô hấp và máu, tuy nhiên, tỷ lệ biến chứng cũng xảy ra bao gồm tăng đường huyết, rối loạn tâm thần và hoại tử mạch. Do đó, với những tác hại tiềm ẩn đã được chứng minh của corticosteroid cho nên phải thận trọng với việc sử dụng corticosteroid ở bệnh nhân COVID-19.

2. Anticytokine hoặc các chất điều hòa miễn dịch

Cơ sở cho việc sử dụng các thuốc này là dựa vào sinh lý bệnh cơ bản của tổn thương nghiêm trọng ở phổi và các cơ quan khác là do phản ứng miễn dịch và giải phóng cytokine, hay “cơn bão cytokine.” IL-6 - một cytokine dường như là nguyên nhân chính gây ra tình trạng viêm và mất cân bằng điều hòa dựa trên một loạt ca bệnh đầu tiên ở Trung Quốc. Do đó, các anticytokine chống lại IL-6, về mặt lý thuyết, có thể làm giảm quá trình này và cải thiện kết quả lâm sàng. Tocilizumab, một anticytokine của IL-6, đã được FDA chấp thuận để điều trị hội chứng giải phóng cytokine. Một nghiên cứu trên 21 bệnh nhân COVID-19 cho thấy, việc sử dụng tocilizumab với liều 400mg, giúp cải thiện tình trạng ở 91% bệnh nhân bao gồm trì hoãn tiến triển bệnh cũng như xuất viện thành công và hầu hết bệnh nhân chỉ nhận được 1 liều. Việc thiếu nhóm so sánh sẽ hạn chế việc giải thích tác dụng cụ thể của thuốc và cần phải thận trọng cho đến khi có dữ liệu chặt chẽ hơn. Một số thí nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng của tocilizumab, dù sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp điều trị với thuốc khác thì ở bệnh nhân COVID-19 bị viêm phổi nặng đang được nghiên cứu ở Trung Quốc (NCT04310228, ChiC TR200002976) và hiện tại tocilizumab đã được xem như thuốc điều trị ở Trung Quốc.

Sarilumab, một chất đối kháng thụ thể IL-6 khác đã được phê duyệt và đang được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng, hiện ở giai đoạn 2 và đang được cho phép điều trị cho những bệnh nhân COVID-19 nhập viện với tình trạng nghiêm trọng (NCT04315298). Đáng chú ý, một số anticytokine khác hoặc thuốc điều hòa miễn dịch đang được thực hiện các thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc hoặc ở Hoa Kỳ bao gồm bevacizumab (thuốc chống yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; NCT04275414), fingolimod (điều hòa miễn dịch được phê duyệt cho bệnh đa xơ cứng; NCT04280588) và eculizumab (kháng thể ức chế bổ thể cuối; NCT04288713.

3. Liệu pháp immunoglobulin

Một liệu pháp tiềm năng trong chữa trị COVID-19 là sử dụng huyết tương của người nhiễm COVID-19 giai đoạn hồi phục hoặc các globulin miễn dịch. Cơ sở của phương pháp điều trị này là các kháng thể từ bệnh nhân đã hồi phục có thể giúp tạo ra miễn dịch thụ động nhân tạo. Các báo cáo và kết quả từ nghiên cứu điều trị huyết tương của người bệnh giai đoạn hồi phục đã cho thấy là giải pháp cứu cánh trong 2 đại dịch SARS và MERS. Trong một nghiên cứu quan sát tiền nghiên cứu năm 2009 trên 93 bệnh nhân nặng mắc bệnh cúm A H1N1, 20 người trong số họ được nhận huyết tương hồi phục và số liệu đã cho thấy việc nhận huyết tương so với nhóm không nhận huyết tương có sự giảm đáng kể tỷ lệ tử vong (20% so với 54,8%). Về lý thuyết, hiệu quả của liệu pháp này chủ yếu diễn ra trong vòng 7 đến 10 ngày sau khi lượng virus trong máu đạt đến đỉnh điểm và các phản ứng miễn dịch ban đầu chưa xảy ra.

Mặc dù các chế phẩm globulin miễn dịch thương mại hiện tại có thể thiếu các kháng thể bảo vệ đối với SARS-CoV-2, liệu pháp này hứa hẹn đem lại hiệu quả hơn nữa khi nhóm bệnh nhân đã khỏi bệnh COVID-19 tăng lên trên toàn cầu. Thật vậy, gần đây đã có một báo cáo về 5 bệnh nhân COVID-19 với tình trạng nghiêm trọng đã được điều trị bằng huyết tương hồi phục ở Trung Quốc với liều 0,3-0,5g/kg/ngày (ví dụ một người trung bình 70kg thì sẽ thì sẽ được dùng từ 21-35g trong một ngày) kéo dài trong vòng 5 ngày. Vào ngày 24/3/2020, FDA đã công bố những hướng dẫn về việc yêu cầu ứng dụng liệu pháp này cũng như điều tra khẩn cấp và sàng lọc những người đã hiến tặng huyết tương hồi phục cho COVID-19.

4. Điều trị lâm sàng hiện tại và khuyến nghị

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh nhấn mạnh rằng không có phương pháp điều trị cụ thể nào cho COVID-19 và cần đẩy mạnh thực hiện các biện pháp quản lý bao gồm thực hiện nhanh chóng các biện pháp phòng ngừa cũng như kiểm soát các ca nhiễm bệnh theo khuyến cáo và xử lý, chữa trị các biến chứng ở bệnh nhân. Cũng theo hướng dẫn này, nên tránh dùng corticosteroid trừ khi được chỉ định vì những lý do khác. Thông qua các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra, remdesivir được xem như một liệu pháp điều trị khả thi.

Tương tự, tài liệu hướng dẫn quản lý lâm sàng hiện tại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) (kể từ ngày 13/3/2020) cho biết, không có khuyến nghị nào về phương pháp điều trị COVID-19 cụ thể nào cho những bệnh nhân đã nhiễm bệnh. WHO đã nhấn mạnh vai trò của chăm sóc hỗ trợ dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh, từ điều trị triệu chứng cho bệnh nhẹ đến sử dụng máy thở hỗ trợ đối với bệnh nhân suy hô hấp đồng thời chẩn đoán và điều trị sớm cho các bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn và nhiễm trùng huyết. WHO cũng khuyến cáo không nên sử dụng thường xuyên corticosteroid để điều trị viêm phổi do virus ngoài việc thử nghiệm lâm sàng và nêu rõ các liệu ​​pháp điều trị COVID-19 chỉ nên được sử dụng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng và đã được phê duyệt. Về vấn đề này, WHO gần đây đã công bố kế hoạch tung ra một “siêu dự án” toàn cầu có tên là SOLIDARITY với thiết kế thử nghiệm ngẫu nhiên các trường hợp được xác nhận vào chăm sóc tiêu chuẩn hoặc 1 trong 4 nhóm điều trị tích cực (remdesivir, chloroquine hoặc hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, hoặc lopinavir/ritonavir kết hợp với interferon-β).

6. KẾT LUẬN

Đại dịch COVID-19 đại diện cho cuộc khủng hoảng sức khỏe cộng đồng toàn cầu lớn nhất của thế hệ này và có nguy cơ bùng phát bất cứ thời kì nào, kể từ khi đại dịch cúm bùng phát năm 1918. Với số lượng các thử nghiệm lâm sàng được nghiên cứu để tìm kiếm các liệu pháp tiềm năng cho COVID-19 cho thấy cả nhu cầu cần tạo ra một liệu pháp và pháp đồ điều trị tiềm năng và hiệu quả. Cho đến nay vẫn chưa có liệu pháp nào đạt được điều kiện nhưng trong tương lai không xa, những nghiên cứu hiện sẽ có giải pháp hiệu quả.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hoffmann, Markus, et al. "SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor." Cell 181.2 (2020): 271-280.
2. Savarino, Adrea, et al. "Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases." The Lancet infectious diseases 3.11 (2003): 722-727.
3. Al-Bari MAA.  Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases.   Pharmacol Res Perspect. 2017;5(1):e00293. doi:10.1002/prp2.293PubMedGoogle Scholar
4. Colson, Philippe, et al. "Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19." Int J Antimicrob Agents 105932.10.1016 (2020).
5. Yao, Xueting, et al. "In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)." Clinical infectious diseases 71.15 (2020): 732-739.
6. Chu, C. M., et al. "Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings." Thorax 59.3 (2004): 252-256.
7. De Wilde, Adriaan H., et al. "Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture." Antimicrobial agents and chemotherapy 58.8 (2014): 4875-4884.
8. Bartlett, J. G. "Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents." The Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents (2008): 42-43.
9. Kadam, Rameshwar U., and Ian A. Wilson. "Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol." Proceedings of the National Academy of Sciences 114.2 (2017): 206-214.
10. Sanders, James M., et al. "Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review." Jama 323.18 (2020): 1824-1836.
11. Xu, Xiaoling, et al. "Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab." Proceedings of the National Academy of Sciences 117.20 (2020): 10970-10975.
12. Juurlink, D. "Coronavirus (COVID-19) update: chloroquine/hydroxychloroquine and azithromycin." JA Med Ass (2020).
13. Di Lorenzo, Giuseppe, and Rossella Di Trolio. "Coronavirus disease (COVID-19) in Italy: analysis of risk factors and proposed remedial measures." Frontiers in medicine 7 (2020): 140.
14. Yao, Tian‐Tian, et al. "A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus—A possible reference for coronavirus disease‐19 treatment option." Journal of medical virology 92.6 (2020): 556-563.
15. Foolad, Farnaz, et al. "Oral versus aerosolized ribavirin for the treatment of respiratory syncytial virus infections in hematopoietic cell transplant recipients." Clinical Infectious Diseases 68.10 (2019): 1641-1649.
16. Arabi, Yaseen M., et al. "Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: a multicenter observational study." Clinical infectious diseases 70.9 (2020): 1837-1844.
17. de Wilde, Adriaan H., et al. "Cyclosporin A inhibits the replication of diverse coronaviruses." The Journal of general virology 92.Pt 11 (2011): 2542.
18. Rossignol, Jean-François. "Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus." Journal of infection and public health 9.3 (2016): 227-230.
19. Mentré, France, et al. "Dose regimen of favipiravir for Ebola virus disease." The Lancet Infectious Diseases 15.2 (2015): 150-151.
20. Chen, C., et al. "& Wang, X.(2020a). Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial." medRxiv.
21. Russell, Clark D., Jonathan E. Millar, and J. Kenneth Baillie. "Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury." The Lancet 395.10223 (2020): 473-475.
22. Ni, Yue-Nan, et al. "The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis." Critical care 23.1 (2019): 1-9.
23. Cao, Wei, et al. "High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with coronavirus disease 2019." Open forum infectious diseases. Vol. 7. No. 3. US: Oxford University Press, 2020.
24. Ferner, Robin E., and Jeffrey K. Aronson. "Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19." (2020).
25. Uzunova, Katya, et al. "Insights into antiviral mechanisms of remdesivir, lopinavir/ritonavir and chloroquine/hydroxychloroquine affecting the new SARS-CoV-2." Biomedicine & Pharmacotherapy (2020): 110668.